2002 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

Research Project

Project/Area Number	14657212
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	川井恵一金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	吉本光喜金沢大学, 医学部, 助手 (00345638) 絹谷清剛金沢大学, 医学系研究科, 助手 (20281024) 横山邦彦金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (60230661)
Keywords	腫瘍内アミン代謝 / 放射性ヨウ素標識薬剤 / 悪性黒色腫 / メラニン生合成 / チロシナーゼ基質類似体 / 含硫アミン誘導体
Research Abstract	本課題研究では、尿排泄性、生体内代謝安定性を有する一方で、特に腫瘍細胞で特異的に亢進している代謝機能に親和性を保持し、腫瘍組織への高い集積・滞留性と正常組織からの速やかな排泄性を示す放射性ヨウ素標識化合物を開発する。その一端として、ヨウ素標識の容易な芳香族アミノ酸、アミン類を選択し、各腫瘍系で特異的に亢進している代謝酵素などに親和性を示す放射性医薬品を分子設計、合成した。加えて、動物を用いた検討から、本医薬品の設計戦略の有用性を詳細に評価した。悪性黒色腫は極めて予後不良の疾患であり、その特異的診断法及び治療法の開発が望まれている。黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体は、メラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことから、黒色腫細胞内に滞留することが報告されている。そこで、このメラニン形成に着目し、標識反応性、代謝安定性などの観点からチロシナーゼ基質類似体を化学修飾したヨウ素標識人工アミノ酸(I-L-PC)を合成し、黒色腫細胞への集積性及びその機序を検討した。その結果、B16黒色腫担癌マウス体内分布において、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認された。また、投与後早期より画像化に必要な対周辺組織比が得られた。さらに、チロシナーゼ阻害剤による集積低下が顕著であることから、I-L-PCのチロシナーゼとの相互作用が示唆された。アミノ酸構造を有するI-L-PCの腫瘍細胞への集積には、アミノ酸能動輸送機構の関与が少なかったことから、メラニン生合成経路への親和性の向上を期待し、新たに含硫アミン誘導体(4-PCA)を考案した。4-PCAは合成により得た。その放射性ヨウ素標識体(I-PCA)は、高い標識率及び放射化学的純度で無担体標識体として得られた。B16黒色腫細胞を移植したマウス体内分布では、I-PCAはいずれの正常組織への集積も低く、血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、滞留性も認められた。その結果、画像化に必要な対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。

Research Products

(16 results)

All Other

All Publications (16 results)

[Publications] Haruta S., Kawai K., et al.: "Prediction of plasma concentration-time curve of orally administered theophylline based on a scintigraphic monitoring of gastrointestinal transit in human volunteers"Int. J. Pharm.. 233. 179-190 (2002)
[Publications] Nagamachi S., Kawai K., et al.: "Serial change in ^<123>I-MIBG myocardial scintigraphy in non-insulin-dependent diabetes mellitus"Ann. Nucl. Med.. 16. 33-38 (2002)
[Publications] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Radioimmunotherapy with ^<186>Re-labeled monoclonal antibody to treat liver metastases of colon cancer cells in nude mice"Cancer Biother. Radiopharm.. 17. 681-687 (2002)
[Publications] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Hypoxia-induced alteration of tracer accumulation in cultured cancer cells and xenografts in mice : implications for pre-therapeutic prediction of treatment outcomes with ^<99m>Tc-sestamibi, ^<201>Tl chloride and ^<99m>Tc-HL91"Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 29. 1006-1011 (2002)
[Publications] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Cooperative effect of radiommunotherapy and antiangiogenic therapy with thalidomide in human cancer xenografts"J. Nucl. Med.. 43. 1084-1089 (2002)
[Publications] Li X.F., Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Benefits of combined radioimmunotherapy and anti-angiogenic therapy in a colon cancer cells"Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 29. 1669-1674 (2002)
[Publications] Hirata M., Yoshimoto M., et al.: "Synthesis and characterization of radioiodinated MD-230254 : a new ligand for potential imaging of monoamine oxidase B activity by single photon emission"Chem. Pharm. Bull.. 50. 609-614 (2002)
[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "Characterization of 3-[^<125>I]Iodo-α-methyl-L-tyrosine transport via human L-type amino acid transporter 1"Nucl. Med. Biol.. 30. 31-37 (2003)
[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "Isoform selectivity of 3-^<125>I-iodo-α-methyl-L-tyrosine membrane transport in human L-type amino acid transporters"J. Nucl. Med.. 44. 244-246 (2003)
[Publications] Shuke N., Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Functional mapping of regional liver asialoglycoprotein receptor amount from single blood sample and SPECT"J. Nucl. Med.. 44. 475-482 (2003)
[Publications] Anraku M., Kawai K., et al.: "Varidation of the chloramine-T induced oxidation of human serum albumin as a model for oxidative damege in vivo"Pharm. Res.. 20(In press). (2003)
[Publications] Obata A., Yoshimoto M., et al.: "Intra-tumoral distribution of ^<64>Cu-ATSM : A comparison study with FDG"Nucl. Med. Biol.. 30(In press). (2003)
[Publications] Nishii R., Kawai K., et al.: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cystein"Nucl. Med. Commun.. 23(In press). (2003)
[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "An artificial amino acid 4-iodo-L-meta-tyrosine : Biodistribution and excretion via kidney"J. Nucl. Med.. 44(In press). (2003)
[Publications] 横山邦彦: "Sentinel Node Navigation 癌治療への新しい展開"北島政樹,久保敦編集:金原出版. 310 (2002)
[Publications] 川井恵一, 他: "新放射化学・放射性医薬品学"佐治英郎,前田稔,小島周二編集:南江堂. 307 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍内アミノ酸・アミン代謝を利用した癌の内部照射治療薬剤の検索

Principal Investigator

川井 恵一 金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)

Research Products

[Publications] Haruta S., Kawai K., et al.: "Prediction of plasma concentration-time curve of orally administered theophylline based on a scintigraphic monitoring of gastrointestinal transit in human volunteers"Int. J. Pharm.. 233. 179-190 (2002)

[Publications] Nagamachi S., Kawai K., et al.: "Serial change in ^<123>I-MIBG myocardial scintigraphy in non-insulin-dependent diabetes mellitus"Ann. Nucl. Med.. 16. 33-38 (2002)

[Publications] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Radioimmunotherapy with ^<186>Re-labeled monoclonal antibody to treat liver metastases of colon cancer cells in nude mice"Cancer Biother. Radiopharm.. 17. 681-687 (2002)

[Publications] Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Cooperative effect of radiommunotherapy and antiangiogenic therapy with thalidomide in human cancer xenografts"J. Nucl. Med.. 43. 1084-1089 (2002)

[Publications] Li X.F., Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Benefits of combined radioimmunotherapy and anti-angiogenic therapy in a colon cancer cells"Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 29. 1669-1674 (2002)

[Publications] Hirata M., Yoshimoto M., et al.: "Synthesis and characterization of radioiodinated MD-230254 : a new ligand for potential imaging of monoamine oxidase B activity by single photon emission"Chem. Pharm. Bull.. 50. 609-614 (2002)

[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "Characterization of 3-[^<125>I]Iodo-α-methyl-L-tyrosine transport via human L-type amino acid transporter 1"Nucl. Med. Biol.. 30. 31-37 (2003)

[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "Isoform selectivity of 3-^<125>I-iodo-α-methyl-L-tyrosine membrane transport in human L-type amino acid transporters"J. Nucl. Med.. 44. 244-246 (2003)

[Publications] Shuke N., Kinuya S., Yokoyama K., et al.: "Functional mapping of regional liver asialoglycoprotein receptor amount from single blood sample and SPECT"J. Nucl. Med.. 44. 475-482 (2003)

[Publications] Anraku M., Kawai K., et al.: "Varidation of the chloramine-T induced oxidation of human serum albumin as a model for oxidative damege in vivo"Pharm. Res.. 20(In press). (2003)

[Publications] Obata A., Yoshimoto M., et al.: "Intra-tumoral distribution of ^<64>Cu-ATSM : A comparison study with FDG"Nucl. Med. Biol.. 30(In press). (2003)

[Publications] Nishii R., Kawai K., et al.: "A novel radiopharmaceutical for detection of malignant melanoma based on melanin formation : 3-iodo-4-hydroxyphenyl-L-cystein"Nucl. Med. Commun.. 23(In press). (2003)

[Publications] Shikano N., Kawai K., et al.: "An artificial amino acid 4-iodo-L-meta-tyrosine : Biodistribution and excretion via kidney"J. Nucl. Med.. 44(In press). (2003)

[Publications] 横山邦彦: "Sentinel Node Navigation 癌治療への新しい展開"北島政樹,久保 敦編集:金原出版. 310 (2002)

[Publications] 川井恵一, 他: "新放射化学・放射性医薬品学"佐治英郎,前田 稔,小島周二編集:南江堂. 307 (2002)

川井恵一金沢大学, 医学部, 教授 (30204663)

[Publications] 横山邦彦: "Sentinel Node Navigation 癌治療への新しい展開"北島政樹,久保敦編集:金原出版. 310 (2002)

[Publications] 川井恵一, 他: "新放射化学・放射性医薬品学"佐治英郎,前田稔,小島周二編集:南江堂. 307 (2002)