放射線照射は癌浸潤を促進する-膵癌治療の新たな複合療法へむけて

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657309
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田中 雅夫 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30163570)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 永井 英司 九州大学, 大学病院, 助手 (30264021) ; 水元 一博 九州大学, 大学病院, 講師 (90253418)
• Keywords: 膵癌 / 放射線照射 / MMP / HGF / c-met / NK4 / MMP阻害剤 / 浸潤・転移

Research Abstract

我々は、難治癌である膵癌を研究対象とし、重要な生物学的悪性形質である浸潤・転移能に与える放射線照射の影響について検討した。
放射線照射が膵癌細胞の増殖をほぼ完全に抑制する10Gyで、浸潤能は2倍となり、同様に遊走能、スキャタリングも亢進することが複数の膵癌細胞株で確認された。つぎに、浸潤能・運動能と密接に関連するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)ならびにセリンプロテアーゼの活性と、それぞれの阻害剤の影響を検索した。その結果、放射線照射はMMP-2の発現を特異的に増強し、その阻害剤であるCGS27023Aが放射線による浸潤促進効果を極めて有効に抑制することを見いだした。この新な知見は「MMP阻害剤併用による放射線治療増強効果」として特許申請し、論文に報告した(clinical Cancer Research 2002)。
膵癌の浸潤能は、HGF/c-met系に強く依存していることを独自に報告していたので、放射線とHGF/c-met系についても更に検討した。放射線照射後の膵癌細胞浸潤能はHGF存在下で更に強く促進された。その機構について検索するためにHGF受容体であるc-metの発現について検索すると、放射線照射は膵癌細胞のc-metの発現を明らかに増強しており、さらにc-metのリン酸化体であるp-metも増加していることが判明した。癌細胞の運動能はMAPキナーゼの活性に依存するが、p-metの増加と連動してMAPキナーゼ活性も放射線照射によって亢進していた。HGFアンタゴニストであるNK4は、HGFがc-met受容体への結合によってもたらす全てのシグナル伝達を競合阻害し、放射線照射によるHGF存在下の浸潤・運動能促進効果を強く阻害した。すなわち、NK4は膵癌の放射線治療の時に誘導される負の作用である浸潤能促進効果を有効に阻害する物質であることを示した。(Int J Cancer 2003)

Research Products

• [Publications] Qian LW, Mizumoto K, Inadome N, et al.: "Radiation stimulates HGF receptor/c-Met expression that leads to amplifying cellular response to HGF stimulation via upregulated receptor tyrosine phosphorylation and MAP kinase activity in pancreatic cancer cells."International Journal of Cancer. 104(5). 542-549 (2003)
• [Publications] Qian LW, Mizumoto K, Maehara N, et al.: "Co-cultivation of pancreatic cancer cells with orthotopic tumor-derived fibroblasts : fibroblasts stimulate tumor cell invasion via HGF secretion whereas cancer cells exert a minor regulative effect on fibroblasts HGF production."Cancer letter. 190(1). 105-112 (2003)
• [Publications] Qian LW, Mizumoto K, Urashima T, et al.: "Radiation-induced increase in invasive potential of human pancreatic cancer cells and its blockade by a matrix metalloproteinase inhibitor, CGS27023."Clinical Cancer Research. 8(4). 1223-1227 (2002)
• [Publications] Maehara N, Nagai E, Mizumoto K, et al.: "Gene transduction of NK4, HGF antagonist, inhibits in vitro invasion and in vivo growth of human pancreatic cancer."Clin Exp Metastasis.. 19(5). 417-426 (2002)
• [Publications] Saimura M, Nagai E, Mizumoto K, et al.: "Intraperitoneal injection of adenovirus-mediated NK4 gene suppresses peritoneal dissemination of pancreatic cancer cell line AsPC-1 in nude mice."Cancer Gene Ther.. 9(10). 799-806 (2002)
• [Publications] Saimura M, Nagai E, Mizumoto K, et al.: "Tumor suppression through angiogenesis inhibition by SUIT-2 pancreatic cancer cells genetically engineered to secrete NK4."Clinical Cancer Research. 8(10). 3243-3249 (2002)