大腸癌の抗癌剤薬剤耐性獲得におけるRbタンパクおよびE2Fの役割に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657314
• Research Institution: Tazuke Kofukai Medical Research Institute
• Principal Investigator: 金井 陸行 財団法人田附興風会, 医学研究所・第2研究部, 主任研究員 (00322652)
• Keywords: 消化器癌化学療法 / 5-FU / 薬剤耐性 / retinoblastoma gene product / E2F-1 / oligodeoxynucleotide / ^<99m>Tc-MIBIシンチグラフィー / アントラサイクリン

Research Abstract

大腸癌の抗癌剤薬剤耐性獲得におけるRbタンパクおよびE2Fの役割
5-fluorouracil(5-FU)は、消化器癌化学療法に汎用される抗癌剤であり、この薬剤に対する耐性獲得機構としては、5-FUの標的酵素であるthymidylate synthase (TS)の増量、同化酵素活性の低下などがいわれている。我々は、TSがその遺伝子配列のプロモーター領域に転写因子E2F-1の結合部位を有することから、E2F-1の転写活性、またそれを調節するretinoblastoma gene product (pRb)の耐性獲得への関与を検討した結果、5-FU耐性ヒト大腸癌細胞株DLD-1/5-FUにおいてはpRbのリン酸化のレベルとE2F-1の転写活性のレベルが5-FU感受性親株DLD-1に比較して上昇していることを確認、大腸癌細胞が5-FUに対する耐性獲得機構においてpRb/E2F-1を介した転写活性調節が重要な役割を演じていることを見出した。続いて5-FU耐性ヒト大腸癌細胞株DLD-1/5-FUに対して、そのE2F転写活性を低下させるべくE2F decoy oligodeoxynucleotide (ODN)をtransfectionしたところ、5-FU存在下での細胞のviabilityがODNの濃度依存性に低下、5-FUに対する感受性が回復した。耐性化した癌細胞に薬剤感受性を回復させることは、耐性克服という観点から重要な治療戦略であり、5-FU耐性ヒト大腸癌細胞株DLD-1/5-FUにおけるE2F-1転写活性の上昇は、この転写因子がDNA合成および細胞増殖に密接に関与している点から考えても新たな治療戦略の標的因子と考えられた。(International Journal of Oncology,21,309-314,2002)
^<99m>Tc-HIBIシンチグラフィーによる胃癌化学療法薬剤選択
^<99m>Tc-MIBIはアントラサイクリン系抗癌剤に対する腫瘍の耐性獲得に寄与するP糖タンパクにより細胞外へ汲み出されるため、^<99m>Tc-MIBIシンチグラフィーは、肺や頭頚部癌のアントラサイクリン系抗癌剤に対する感受性予測に用いられている。今回我々は、^<99m>Tc-MIBIシンチグラフィーが胃癌患者においてアントラサイクリン系抗癌剤ファルモルビシンに対する感受性予測に有用であることを明らかにした。すなわち胃癌においては^<99m>Tc-MIBIの集積度とP糖タンパクの発現レベルの間には優位な逆相関が存在し、^<99m>Tc-MIBIの集積度の高い胃癌症例に対しては、現在汎用されている5-FUを中心とした化学療法より、ファルモルビシン単独療法の効果が優れていたことを報告した。(Clinical Cancer Research, in press,2004)

Research Products

• [Publications] Takabayashi A, Kanai M, Kinoshita K, Sasada T: "Usefulness of 99MTc-MIBI Scintigraphy in Predicting the Therapeutic of Chemotheraphy Against Gastric Cancer"Clinical Cancer Reseach.. (In press). (2004)
• [Publications] Sasada T, Kimura M, Yoshida Y, Kanai M, Takabayashi A: "CD4+CD25+Regulatory Tcells in Patients With Gastrointestinal Malignancies : Possible Involvement of Regulatory T-cells in Disease Progression."Cancer.. 98(5). 1089-1099 (2003)
• [Publications] Takabayashi A, Kanai M, Kawai Y, Iwata S, Sasada T, Obama K, Taki Y: "Change in Mitochondrial Membrane Potential in Peripheral Blood Lymphocytes, Especially in Natural Killer Cells, is a Possible Marker for Surgical Stress on the Immune System."World Journal of Surgery.. 27(6). 659-665 (2003)
• [Publications] Obama K, Kanai M, Taki Y, Nakamoto Y, Takabayashi A: "Tuberculous Lymphadenitis as a Cause of Obstructive Jaundice : Report of a Case."Surgery Today.. 33(3). 229-231 (2003)
• [Publications] Obama K, Kanai M, Kawai Y, Fukushima M, Takabayashi A: "Role of Retinoblastoma Protein and E2F-1 Transcription Factor in the Acquisition of 5-Fluorouracil Resistance by Colon Cancer Cells."International Journal of Oncology. 21. 309-314 (2002)
• [Publications] Hashida H, Takabayashi A, Kanai M, Adachi M, Kondo K, Kohno N, Yamaoka Y, Miyake M: "Aminopeptidase N is Involved in Cell Motility Andangiogenesis : Its Clinical Signaificance in Human Colon Cancer."Gastroenterlogy. 122. 376-386 (2002)
• [Publications] Sugawara K, Nakamura H, Kanai M, Iwata S, Kawai Y, Taki Y, Yodoi J, Takabayashi A: "Surgical Stress During Operation for Gastrointestinal Cancer Increases Plasma Thioredoxin Levels and Decreases Mitochondrial Membrane Portential in Peripheral Blood Lymphocytes."Redox Report. 7. 165-169 (2002)
• [Publications] Tanaka T, Kawai Y, Kanai M, Taki Y, Nakamoto Y, Takabayashi A: "Usefulness of FDG-PET in Diagnosis of Peritoneal Recurrence of Colorectal Cancer."The American Jornal of Surgery. 184. 433-436 (2002)
• [Publications] Iwata S, Taki Y, Kawai Y, Kanai M, Takabayshi A: "Mitochondrial Membrane Potential is Reduced in Peripheral Natural Killer Cells Following Partial Hepatectomy."Immunology Letters. 82. 225-233 (2002)
• [Publications] 金井陸行: "トレフォイルファクターファミリー(TFF)-構造および消化管における生理学的機能"医学のあゆみ-別冊免疫疾患-State of arts. 2. 175-179 (2002)