エストロゲンによる心臓および脳毛細血管網構築の制御とその生理的役割に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657413
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐久間 一郎 北海道大学, 医学部附属病院, 講師 (40260393)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 裕一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50156361) ; 富樫 廣子 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20113590) ; 吉岡 充弘 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40182729)
• Keywords: エストロゲン / ラット / 冠動脈 / 脳血管 / VEGF / eNOS / 卵巣摘出 / アポトーシス

Research Abstract

卵巣摘出による閉経、および閉経後のエストロゲン補充(HRT)が、心臓と脳の毛細血管網の構築にどのような影響を及ぼすかについて、組織学的に確認するとともに、その際のエストロゲン受容体のサブタイプを含む変化、血管増殖因子の変化、アポトーシスの存在の有無等について免疫組織学的、分子生物学的に検討するを目的とした。また、心臓の毛細血管網構築の変化が、心臓虚血にどのように関連するかについて免疫組織学的に検討し、エストロゲンによる心臓および脳毛細血管網構築の制御とその生理的役割、さらにHRTが心臓および脳に与える好影響の機序として毛細血管増生が関与するか否かを明かとすることを目的とする。
40週令の経産雌性Wistarラットを用意し、以下の群に分けた。A:sham手術群:腹部切開したのみで縫合した群。B:卵巣摘出群:両側卵巣を腹部切開により摘出し、縫合した群。C:エストロゲン補充群:卵巣摘出後、皮下に浸透圧ミニポンプを包埋して縫合し、水溶性17β-エストラジオール3μg/日を持続投与した群。4週間後にラットから心臓および脳を摘出し、総毛細血管密度、血管増殖因子とその受容体のmRNAおよび蛋白の発現、アポプトーシスのマーカー、NO合成酵素(eNOS)の発現、エストロゲン受容体(ER)サブタイプの発現、HIF(ischemia inducible factor)の発現を検索した。
卵巣摘出群では、心臓および脳において、総毛細血管密度が減少し、VEGFとその受容体KDRがmRNAおよび蛋白レベルで減少し、アポトーシスマーカーが増加し、eNOS発現が低下し、ER-βが減少した。これらの変化はエストロゲン補充により回復した。
以上から、エストロゲンがER-β-VEGF-KDR-eNOS系により心および脳毛細血管網を制御し、虚血を防いでいる可能性が示された。

Research Products

• [Publications] Sato A, Miura H, Liu Y, Sakuma I, Gutterman DD, et al.: "Effect of gender on endothelium-dependent dilation to bradykinin in human adipose microvessels"Am J Physiol. 283(3). H845-H852 (2002)
• [Publications] Jesmin S, Sakuma I, Hattori Y, Kitabatake A: "In vivo estrogen manipulations on coronary capillary network and angiogenic molecule expression in middle-aged female rats"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22(10). 1591-1597 (2002)
• [Publications] Subrina Jesmin, Chishimba N.Mowa, Ichiro Sakuma, et al.: "Evidence for a potential role of estrogen in the penis : Detection of estrogen receptor-a and -b messenger ribonucleic acid and protein"Endocrinology. 143(12). 4764-4774 (2002)
• [Publications] Liu MY, Hattori Y, Sato A, Ichikawa R, Zhang XH, Sakuma I: "Ovariectomy Attenuates Hyperpolarization and Relaxation Mediated by Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor in Female Rat Mesenteric Artery : A Concomitant Decrease in Connexin-43 Expression"J Cardiovasc Pharmacol. 40(6). 938-948 (2002)
• [Publications] Jesmin S, Hattori Y, Sakuma I, Liu MY, Mowa CN, Kitabatake A: "Estrogen deprivation and replacement modulate cerebral capillary density with vascular expression of angiogenic molecules in middle-aged female rats"J Cereb Blood Flow Metab. 23(2). 181-189 (2003)