多段階促進型不斉触媒反応の創製と有用生物活性化合物合成への展開

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14703032
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大嶋 孝志 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (10313123)
• Keywords: 多機能不斉触媒 / 多段階促進反応 / 不斉エポキシ化反応 / 不斉Michael反応 / N-linked-BINOL / 不斉有機触媒 / 相関移動反応 / α-アミノ酸

Research Abstract

多段階の不斉反応をワンポットで推進する新規多機能不斉触媒の創製と有用生物活性化合物の合成への応用を検討した。
(1)先に我々はα,β-不飽和イミダゾリドおよびα,β-不飽和アミドを基質として用いる基質一般性の高い触媒的不斉エポキシ化反応の開発に世界で初めて成功している。今回セリンプロテアーゼ阻害活性を有する天然テトラペプチドAeruginosin 298-Aの不斉全合成に本反応を応用し、α,β-不飽和イミダゾリドの触媒的不斉エポキシ化反応によって生じる光学活性なエポキシパーオキシエステル(94% ee)に、我々が新規に開発した不斉相間移動触媒反応によって合成したアミノ酸残基(91-94% ee)を反応させ、ワンポットでペプチドカップリング反応、続くPd触媒によるエポキシドの還元的開環反応の三工程を行い、高収率で対応するジペプチドを容易に合成することができた。他の二つのアミノ酸残基も不斉相間移動反応によって合成し、Aeruginosin 298-Aおよび種々の誘導体の触媒的不斉合成に初めて成功した。また、合成した誘導体のトリプシンに対する阻害活性評価を行い、構造活性相関に関する知見を得ることができた。
(2)α,β-不飽和アミドを基質として用いる触媒的不斉エポキシ化反応終了後に求核剤を系中に加えると、不斉エポキシ化反応の触媒である希土類錯体が今度はLewis酸として機能してエポキシドを活性化し、ワンポットでβ-置換-α-ヒドロキシアミドが高収率で得られることを見いだした(投稿準備中)。
(3)窒素原子で連結した新規N-linkgd-BINOLを不斉配位子として用いることで基質一般性の高いβ-ケトエステルの環状エノンに対する触媒的不斉Michael反応を開発することができた。本反応系は反応の進行によって生じる中間体である希土類エノラートが比較的安定であるため、求電子剤存在下で反応を行うと三成分連結反応が比較的高い収率で進行し、連続する5つの立体化学を一挙に構築できることを見いだした(投稿準備中)。

Research Products

• [Publications] Tosaki, S.-y., Nemoto, T., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Catalytic Asymmetric Synthesis of Both syn- and anti-3,5-Dihydroxy Esters : Application to 1,3-Polyol/α-Pyrone Natrural Product Synthesis"Org.Lett.. 5. 495-498 (2003)
• [Publications] Nemoto, T., Tosaki, S.-y., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Unique Reactivity of α,β-Unsaturated Carboxylic Acid Imidazolides : Catalytic Asymmetric synthesis of α,β-Epoxy Esters and α,β-Epoxy Carboxylic Acid Derivatives"Chirality. 15. 306-311 (2003)
• [Publications] Nemoto, T., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Enantioselective total syntheses of (+)-decursin and related natural compounds using catalytic asymmetric epoxidation of an enone"Tetrahedron. 59. 6889-6897 (2003)
• [Publications] Ohshima, T., Nemoto, T., Tosaki, S.-y., Kakei, H., Gnanadesikan, V., Shibasaki, M.: "Catalytic asymmetric epoxidation of α,β-unsaturated carboxylic acid imidazolides and amides by lanthanide-BINOL complexes"Tetrahedron. 59. 10485-10497 (2003)
• [Publications] Ohshima, T., Gnanadesikan, V., Shibuguchi, T., Fukuta, Y., Nemoto, T., Shibasaki, M.: "Enantioselective Syntheses of Aeruginosin 298-A and its Analogs Using Catalytic Asymmetric Phase-Transfer Reaction and Epoxidation"J.Am.Chem.Soc. 125. 11206-11207 (2003)
• [Publications] Majima, K., Takita, R., Okada, A., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Catalytic Asymmetric Michael Reaction of β-Keto Esters : Effects of the Linker Heteroatom in Linked-BINOL"J.Am.Chem.Soc. 125. 15837-15845 (2003)
• [Publications] Kakei, H., Nemoto, T., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Efficient Synthesis of Chiral α- and β-Hydroxy Amides : Application to Catalytic Asymmetric Synthesis of (R)-Fluoxetine"Angew.Chem.,Int.Ed.. 43. 317-420 (2004)
• [Publications] Tosaki, S.-y., Horiuchi, Y., Nemoto, T., Ohshima, T., Shibasaki, M.: "Strategy for Enantio- and Diastereoselective Syntheses of All Possible Stereoisomers of 1,3-Polyol Arrays Based on a Highly Catalyst-Controlled Epoxidation of α,β-Unsaturated Morpholinyl Amides : Application to Natural Product Synthesis"Chem.Eur.J.. (in press).
• [Publications] Fukuta, Y., Ohshima, T., Guanadesikan, V., Shibuguchi, T., Nemoto, T., Kisugi, T., Okino, T., Shibasaki, M.: "Enantioselective Syntheses and Biological Studies of Aeruginosin 298-A and its Analogues : Application of Catalytic Asymmetric Phase-Transfer Reaction"Proc.Natl.Acad.Sci.. (in press).