2002 Fiscal Year Annual Research Report

細胞死を制御する天然有機化合物の化学生物学的解析

Research Project

Project/Area Number	14703038
Research Institution	The Institute of Physical and Chemical Research
Principal Investigator	掛谷秀昭理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (00270596)
Keywords	細胞死 / 天然有機化合物 / 化学生物学 / アポトーシス / デスレセプター / サイトトリエニン / 血管新生阻害剤 / 抗癌剤
Research Abstract	我々が見出した細胞死(アポトーシス)誘導剤サイトトリエニンAは、放線菌ストレプトマイセス属が生産しアンサマイシン系骨格を有する。11位の水酸基からは、放線菌二次代謝産物では初めての1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸(ACC)構造とシクロヘキセンカルボン酸の縮合した側鎖を有する。そこで、サイトトリエニンAのアポトーシス誘導活性における構造活性相関研究を行った。サイトトリエニンAをアルカリ条件下、加水分解反応を行い側鎖部分が除去されたマイコトリエノールII、ACC、およびシクロヘキセンカルボン酸を得た。これらサイトトリエニンAの部分構造のヒト前骨髄性白血病細胞株HL-60細胞におけるアポトーシス誘導能を検討した結果、ACC,シクロヘキセンカルボン酸は全くアポトーシス誘導活性を示さなかった。一方、マイコトリエノールIIは、サイトトリエニンAの約1/200の活性しか示さなかったことから、サイトトリエニンAの全分子の3次元構造が活性発現には非常に重要であることが判明した。これらの結果を基にさらに標的分子同定に適したプローブの設計に関する知見を検討している。一方、サイトトリエニンAの作用機構から分子標的を検討することも並行して行っている。本年度は、特に、固形腫瘍のモデル系として低酸素状態における腫瘍細胞と血管内皮細胞のケモタキセルチャンバーを用いた3次元培養モデル系などの詳細な検討を行った。今後、低酸素状態におけるサイトトリエニンAの効果を検討予定である。本アッセイ系を用いて血管新生阻害活性を有する新規天然有機化合物を見出した。さらに、デスレセプター依存的、あるいは、ミトコンドリア経路依存的なアポトーシスを誘導する物質、あるいは阻害する天然有機化合物を探索するためのアッセイ系の構築を行っている。

Research Products

(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol A, a highly functionalized pentaketide dimer with antiangiogenic activity isolated from fungal metabolites"J. Am. Chem. Soc.. 124. 3496-3497 (2002)
[Publications] M.Shoji et al.: "Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B"Angew. Chem. Int. Ed.. 41. 3192-3194 (2002)
[Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol B, a fungal metabolite with a potent antiangiogenic activity"J. Antibiot.. 55. 829-831 (2002)
[Publications] H.Kakeya et al.: "Biotransformation of the mycotoxin zearalenone to a non-estrogenic compound by a fungal strain clonostachys sp. Biosci. Bitechnol. Biochem."Biosci. Bitechnol. Biochem. 66. 2723-2726 (2002)
[Publications] M.Shoji et al.: "A practical total synthesis of both enantiomers of epoxyquinols A and B"Tetrahedron Lett.. 43. 9155-9158 (2002)
[Publications] Y.Asami et al.: "Azaspirene : A novel angiogenesis inhibitor containing 1-oxa-7-azaspirol [4.4] non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp"Org. Lett.. 4. 2845-2848 (2002)
[Publications] Y.Hayashi et al.: "Asymmetric total synthesis of (-)-azaspirene, a novel angiogenesis inhibitor"J. Am. Chem. Soc.. 124. 12078-12079 (2002)
[Publications] N.Takahashi-Ando et al.: "A lactonohydrolase responsible for the detoxification of zearalenone. Enzyme purification and gene cloning"Biochemical J.. 365. 1-6 (2002)
[Publications] H.-R.Ko et al.: "PC-766B' and PC-766B, 16-membered macrolide angiogenesis inhibitors produced by Nocardia sp. RK97-56"J. Micobiol. Biotechnol.. 12(in press). (2003)
[Publications] 掛谷秀昭: "細胞の生死を制御する天然有機化合物を利用した化学生物学的研究"日本農芸化学会誌. 76. 708-713 (2002)
[Publications] 掛谷秀昭他: "がん征圧と化学-最新抗がん剤事情"化学と工業. 55. 555-559 (2002)
[Publications] 掛谷秀昭: "低分子マイクロアレイ-有機化学を基盤としたポストゲノム科学への挑戦-"化学. 57. 54-55 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

細胞死を制御する天然有機化合物の化学生物学的解析

Principal Investigator

掛谷 秀昭 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (00270596)

Research Products

[Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol A, a highly functionalized pentaketide dimer with antiangiogenic activity isolated from fungal metabolites"J. Am. Chem. Soc.. 124. 3496-3497 (2002)

[Publications] M.Shoji et al.: "Total synthesis of (+)-epoxyquinols A and B"Angew. Chem. Int. Ed.. 41. 3192-3194 (2002)

[Publications] H.Kakeya et al.: "Epoxyquinol B, a fungal metabolite with a potent antiangiogenic activity"J. Antibiot.. 55. 829-831 (2002)

[Publications] H.Kakeya et al.: "Biotransformation of the mycotoxin zearalenone to a non-estrogenic compound by a fungal strain clonostachys sp. Biosci. Bitechnol. Biochem."Biosci. Bitechnol. Biochem. 66. 2723-2726 (2002)

[Publications] M.Shoji et al.: "A practical total synthesis of both enantiomers of epoxyquinols A and B"Tetrahedron Lett.. 43. 9155-9158 (2002)

[Publications] Y.Asami et al.: "Azaspirene : A novel angiogenesis inhibitor containing 1-oxa-7-azaspirol [4.4] non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp"Org. Lett.. 4. 2845-2848 (2002)

[Publications] Y.Hayashi et al.: "Asymmetric total synthesis of (-)-azaspirene, a novel angiogenesis inhibitor"J. Am. Chem. Soc.. 124. 12078-12079 (2002)

[Publications] N.Takahashi-Ando et al.: "A lactonohydrolase responsible for the detoxification of zearalenone. Enzyme purification and gene cloning"Biochemical J.. 365. 1-6 (2002)

[Publications] H.-R.Ko et al.: "PC-766B' and PC-766B, 16-membered macrolide angiogenesis inhibitors produced by Nocardia sp. RK97-56"J. Micobiol. Biotechnol.. 12(in press). (2003)

[Publications] 掛谷 秀昭: "細胞の生死を制御する天然有機化合物を利用した化学生物学的研究"日本農芸化学会誌. 76. 708-713 (2002)

[Publications] 掛谷 秀昭 他: "がん征圧と化学-最新抗がん剤事情"化学と工業. 55. 555-559 (2002)

[Publications] 掛谷 秀昭: "低分子マイクロアレイ-有機化学を基盤としたポストゲノム科学への挑戦-"化学. 57. 54-55 (2002)

掛谷秀昭理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (00270596)

[Publications] 掛谷秀昭: "細胞の生死を制御する天然有機化合物を利用した化学生物学的研究"日本農芸化学会誌. 76. 708-713 (2002)

[Publications] 掛谷秀昭他: "がん征圧と化学-最新抗がん剤事情"化学と工業. 55. 555-559 (2002)

[Publications] 掛谷秀昭: "低分子マイクロアレイ-有機化学を基盤としたポストゲノム科学への挑戦-"化学. 57. 54-55 (2002)