2003 Fiscal Year Annual Research Report
| Project/Area Number |
14703038
|
|---|
| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
|---|
Principal Investigator |
掛谷 秀昭 独立行政法人理化学研究所, 抗生物質研究室, 副主任研究員 (00270596)
|
|---|
| Keywords | 細胞死 / 天然有機化合物 / ケミカルバイオロジー / ケミカルゲノミクス / アポトーシス / デスレセプター / 血管新生阻害財 / 抗癌剤 |
|---|
| Research Abstract |
興味深い生理活性を示す天然有機化合物には、重要な細胞内標的タンパク質が存在し、その解明が新しい化学と生物学の局面を開くことが多い。そこで、昨年度に引き続き、我々が見出した放線菌由来のアポトーシス誘導剤サイトトリエニンAに関する化学生物学的研究、およびデスレセプター依存的アポトーシス誘導剤/阻害剤の探索研究および化学生物学的研究を行った。
1.腫瘍血管新生においては、血管内皮増殖因子(VEGF)をはじめとして様々な血管新生促進因子の分泌が低酸素状態にレスポンスして誘導されている。そこで、各種癌細胞の低酸素状態におけるVEGF分泌能を検討した結果、ヒト乳癌細胞株MCF-7が最もVEGF検出系に優れていることを見出した。現在、本検出系などを用いて、低酸素状態におけるVEGF分泌系に与えるサイトトリエニンAの影響などを検討中である。
2.Fas依存性アポトーシスを抑制する天然有機化合物を、細胞生存率、核クロマチンの凝縮、DNA断片化、caspase-3活性化などを指標に探索した結果、糸状菌由来のECH[(2R,3R,4S)-2,3-epoxy-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-6-(1E)-propenyl-cyclohex-5-en-1-one]を見出した。ECHの構造活性相関研究で得た知見を基に、ECH結合タンパク質を同定するためのプローブを創製し探索した結果、ECHの標的タンパク質としてprocaspse-8を見出した。さらに詳細な解析の結果、ECHはprocaspase-8の活性を阻害することで、デスレセプター依存性のアポトーシスを選択的に抑制することが示された。
|
Research Products
(5 results)
-
[Publications] Kakeya, H. et al.: "Novel non-peptide inhibitors targeting death receptor-mediated apoptosis."Bioorg.Med.Chem.Lett.. 13. 3743-3746 (2003)
-
[Publications] Miyake, Y. et al.: "Epoxycyclohexenone inhibits Fas-mediated apoptosis by blocking activation of pro-caspase-8 in the death-inducing signaling complex."J.Biol.Chem.. 278. 11213-11220 (2003)
-
[Publications] Shoji, M. et al.: "Reaction modes of oxidative dimerization of epoxycyclohexenols"Tetrahedron Lett.. 44. 7205-7207 (2003)
-
[Publications] Hayashi, Y. et al.: "Asymmetric total synthesis of pseurotin A"Org.Lett.. 5. 2287-2290 (2003)
-
[Publications] Su, S.et al.: "Synthesis and cell cycle inhibition of the peptide enarnide natural products terpeptin and the aspergillamides"Tetrahedron. 59. 8931-8946 (2003)
