サイトカインシグナルによる骨代謝制御の分子機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14704028
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 高柳 広 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20334229)
• Keywords: 骨代謝 / 破骨細胞 / 破骨細胞分化因子 / インターフェロン / NFATc1 / 骨粗鬆症 / 転写因子 / DNAチップ

Research Abstract

TNFファミリーのサイトカインであるRANKL(破骨細胞分化因子)は、破骨細胞分化誘導において必須の因子であるが、その細胞内シグナル伝達機構は不明の点が多く、骨破壊性疾患の原因となる破骨細胞を特異的に抑制する有効な治療法は知られていない。本年度は、DNAチップを用いて、RANKL応答遺伝子の網羅的解析を行い、IFN-βがRANKLによって誘導されることを見いだした。IFN-βシグナルの遺伝子欠損マウスは、破骨細胞の異常増殖を伴った骨粗鬆症を呈することから、IFN-βが過剰な破骨細胞分化を抑制し、正常な骨リモデリングを維持するために必須のサイトカインであることが明らかになった。さらに、RANKL標的遺伝子のDNAチップによる解析から、RANKLが破骨細胞前駆細胞において転写因子NFATc1(NFAT2)を特異的に誘導することを見いだした。NFATc1を欠損したES細胞は、破骨細胞分化が完全に障害されていた。また、NFATc1を過剰発現すると破骨細胞分化を誘導することが可能であったことからNFATc1はRANKLシグナルの下流で破骨細胞分化を制御するマスターレギュレータと呼べる転写因子と考えることができる。RANKLは、これまで考えられてきた経路以外に、カルシウム-カルシニューリン系を活性化することで、NFATc1の過剰発現を導き、この増幅過程が、破骨細胞分化を決定する最重要なステップであることが示された。破骨細胞の運命決定における転写プログラムの一端が明らかになり、骨代謝学における基本的な疑問であった破骨細胞の分化の分子機構の理解に大きな進展をもたらしただけでなく、骨破壊性疾患の治療標的として臨床的にも高い意義をもつと考えられる。

Research Products

• [Publications] Takayanagi, H., Kim, S., Matsuo, K.他4名: "RANKL maintains bone homeostasis through c-Fos-dependent induction of IFN-β"Nature. 416. 744-749 (2002)
• [Publications] Takayanagi, H., Kim, S., Koga, T.他11名: "Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling for terminal differentiation of osteoclasts"Developmental Cell. 3. 889-901 (2002)
• [Publications] Takayanagi, H., Kim, S., Taniguchi, T.: "Signaling crosstalk between RANKL and interferons in osteoclast differentiation"Arthritis Research. 4. S227-S232 (2002)
• [Publications] Ogasawara, K., Hida, S., Weng, Y., Saiura, A., Sato, K., Takayanagi, H., 他6名: "Requirement of the IFN-α/β-induced CXCR3 chemokine signaling for CD8+ T cell activation"Genes to Cells. 7. 309-320 (2002)
• [Publications] Nakamura, I., Kadono, Y., Takayanagi, H., 他7名: "IL-1 regulates cytoskeletal organization in osteoclasts via TNF receptor-associated factor 6/c-Src complex"J Immunol. 168. 5103-5109 (2002)
• [Publications] Yamamoto, A., Miyazaki, T., Kadono, Y., Takayanagi, H.他7名: "Possible involvement of IκB kinase 2 and MKK7 in osteoclastogenesis induced by receptor activator of nuclear factor κB ligand"J Bone Miner Res. 17. 612-621 (2002)