2002 Fiscal Year Annual Research Report
分化制御遺伝子を分子標的とした口腔癌の分化誘導療法
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14704050
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| Research Institution | Ehime University |
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Principal Investigator |
中城 公一 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (90314880)
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| Keywords | 口腔癌 / 分化誘導療法 / PPARγ / troglitaxone / P27^<kip1> / Skp2 / EIF-2α |
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| Research Abstract |
従来の治療法に抵抗性を示す腫瘍に対して、近年分化誘導療法などの新しい治療法の開発が試みられている。Peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ)はリガンド依存性転写因子であり、脂肪細胞分化のマスター遺伝子であることが明らかにされている。われわれは既に口腔癌細胞にPPARγが発現しており、そのリガンドが抗腫瘍活性を有していることを明らかにしている。そこで、本研究においては口腔癌細胞におけるPPARγの発現およびその合成リガンドの抗腫瘍の分子メカニズムにつき検討した。まず、唾液腺癌細胞では検索した全ての細胞において、PPARγの発現が認められ、合成リガンド処理によりその転写活性化能が確認された。一方、扁平上皮癌細胞ではPPARγの発現は一様ではなく、PPARγを発現している細胞を用いてもそのリガンド依存性転写活性化能を検出することはできなかった。しかしながら、合成リガンド特にtroglitazoneはPPARγの発現状態にかかわらず全ての口腔癌細胞の増殖を濃度依存的に抑制した。以上の結果より合成リガンドの抗腫瘍効果にはPPARγ非依存性のメカニズムが存在することが明らかとなった。次に、われわれはPPARγの転写活性化能が認められなかった扁平上皮癌細胞を用いて、合成リガンドによるPPARγ非依存性抗腫瘍活性のメカニズムの解析を行った。最初に、合成リガンド処理による細胞周期制御分子の発現変化を検索したところ、p27^<kip1>の蓄積とSkp2の発現低下が認められた。さらに、蛋白質の翻訳を制御するeIF-2αが合成リガンドによりリン酸化されることが明らかとなった。以上の結果より、合成リガンドによる細胞増殖抑制活性はPPARγを介することなくeIF-2αを活性化し、蛋白質合成を抑制することにより発揮される可能性が示唆された。
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[Publications] Begum NM et al.: "Expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ and the growth inhibitory effect of its synthetic ligands in human salivary gland cancer cell lines"Int. J. Oncology. 20・3. 599-605 (2002)
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[Publications] Omotehara F et al.: "Vesnarinone, a differentiation inducing drug, directly activates p21(wafl) gene promoter via Sp1 sites in a human salivary gland cancer cell line"Br. J. Cancer. 87・9. 1042-1046 (2002)
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[Publications] Hoque MO et al.: "Dysfunction of the p53 tumor suppressor pathway in head and neck cancer"Int. J. Oncology. 21・1. 119-126 (2002)
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[Publications] Li C et al.: "Infiltration of tumor-associated macrophages in human oral squamous cell carcinoma"Oncol. Rep.. 9・6. 1219-1223 (2002)
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[Publications] Mihara M et al.: "Flavopiridol, a cyclin dependent kinase(CDK) inhibitor, induces apoptosis by regulating Bcl-x in oral cancer cells"Oral Oncol.. 39・1. 49-55 (2003)
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[Publications] Shinagawa Y et al.: "Evaluation of the chemosensitivity of head and neck cancer cells based on the diverse function of mutated-p53"Int. J. Oncol.. 22・2. 383-389 (2003)
