精神分裂病感受性遺伝子としてのグルタミン酸受容体遺伝子群の包括的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14704056
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 柴田 弘紀 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80315093)
• Keywords: 多因子病 / 統合失調症 / 関連解析 / グルタミン酸受容体 / SNP / 連鎖不平衡 / ハプロタイプ解析 / ノックアウトマウス

Research Abstract

1)前年度に引き続いて、今年度はGRIN2D、GRIA1、GRIA2、GRIK5、GRM1、GRIM4、GRM5、GRM7、GRM8の9遺伝子座の解析を完了した(総計13遺伝子)。各遺伝子から複数個のSNPを選択し(合計110SNPs)、個別にまたはハプロタイプを構築して統合失調症との関連を検討した。その結果、GRIN2D、GRM1、GRM7、GRM8において疾患と有意な関連を示す多型を同定した。GRM8の結果は論文として発表した(Takaki et al.(印刷中))。またGRIN2DとGRM5の結果も現在論文投稿中である。さらに4遺伝子座(GRIN3A、GRIN3B、GRIA3、GRIK3、GRIK4)の解析が進行中である。
2)疾患との有意な関連が確認されたGluR遺伝子については、疾患感受性を決定している多型そのものの同定をめざして、以下の3つのアプローチでさらに解析を進めている:(i)第二の患者-対照サンプル(藤田保健衛生大から提供)を用いた追試による関連の確認。(ii)プロモーター配列及び全翻訳領域の多型検索。(iii)より高密度のSNPによる連鎖不平衡マッピング。現在までGRM3、GRM8の2遺伝子座で第二サンプルにおいても有意な関連が確認できた。さらにGRM3については、(ii)から重要な機能的変異は見い出されなかったものの、(iii)により疾患と有意な関連を示す領域をエクソン2-3付近の40kbにまで絞り込んだ(論文投稿中)。
3)疾患との有意な関連が確認されたGRM3、GRIA4については、統合失調症マウスモデルの確立をめざしてノックアウトマウスを作製している。GRM3のノックアウトは、ES細胞及びキメラマウスまで完成した。GRIA4についてはさらにノックアウトマウスの作出に成功した。ヘテロ、ホモ接合体ともに外見的な異状はなく、妊性も確認できた。今後は行動学的解析及び電気生理学的な解析を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Takaki H, Kikuta R, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 8 gene (GRM8) with schizophrenia."Neuropsychiatric Genetics. 印刷中.
• [Publications] Fukumaki Y, Shibata H.: "Glutamate receptor genes as candidates for schizophrenia susceptibility."Drug Development Research. 60. 137-151 (2003)
• [Publications] Lee HJ, Kim JW, Kim MK, Kim SJ, Jin SY, Hong MS, Park HJ, Shin DH, Chung J, Shibata H, Fukumaki Y.: "Association and linkage disequilibrium between synapsin 2 and complexin2 gene and Korean schizophrenia."American Journal of Human Genetics. 73. 1850 (2003)
• [Publications] Shibata H, Fujii Y, Takaji M, Takaki H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association study of polymorphisms in two metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM8 with schizophrenia."American Journal of Human Genetics. 73. 2144 (2003)
• [Publications] Kikuta R, Ayako T, Takaki, H, Takaji M, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association studies of schizophrenia with the metabotropic glutamate receptor genes, GRM1, GRM5 regions."American Journal of Medical Genetics. 122. 336 (2003)
• [Publications] The Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group.: "Initial genome-wide scan for linkage with schizophrenia in the Japanese Schizophrenia Sib-pair Linkage Group (JSSLG) families."American Journal of Medical Genetics. 120. 22-28 (2003)
• [Publications] Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Tani A, Hirata N, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Positive associations of polymorphisms in the metabotropic glutamate receptor type 3 gene (GRM3) with schizophrenia."Psychiatric Genetics. 13. 71-76 (2003)
• [Publications] Makino C, Fujii Y, Kikuta R, Hirata N, Tani A, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Shibata H, Fukumaki Y.: "Positive association of the AMPA receptor subunit GluR4 gene (GRIA4) haplotype with schizophrenia : linkage disequilibrium mapping using SNPs evenly distributed across the region."American Journal of Medical Genetics. 116. 17-22 (2002)
• [Publications] Shibata H, Shibata A, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association study of polymorphisms in the GluR6 kainate receptor gene (GRIK2) with schizophrenia."Psychiatry Research. 113. 59-67 (2002)
• [Publications] Tani A, Kikuta R, Itoh K, Joo A, Shibata H, Ninomiya H, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Polymorphism analysis of upstream regions of the human N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR1 gene (GRIN1) : implications for schizophrenia."Schizophrenia Research. 58. 83-86 (2002)
• [Publications] Tani A, Fujii Y, Shibata H, Kikuta R, Makino C, Hirata N, Shibata A, Ninomiya T, Tashiro N, Fukumaki Y.: "Association studies of the metabotropic glutamate receptor genes, GRM3 and GRM4, with schizophrenia"American Journal of Medical Genetics. 114. 335 (2002)