2002 Fiscal Year Annual Research Report
がん細胞運動とマトリックスメタロプロテアーゼ活性発現の協調的調節機構の解析
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14770059
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助手 (40322119)
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| Keywords | 細胞運動 / 浸潤 / MMP / 分解酵素 / 細胞外マトリックス / 情報伝達機構 |
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| Research Abstract |
4回膜貫通型蛋白はインテグリン等と細胞表面で結合し細胞分化・運動を制御していると考えられている。その中でCD63は転移性メラノーマでその発現が低下し、CD63の過剰発現がメラノーマ細胞の転移能を抑制することから悪性腫瘍の転移に対し抑制的に働くと考えられていた。我々はCD63がMT1-MMPと結合し、細胞表面のMT1-MMPインターナリゼーションとライソゾームへの移動・分解を促進することを見出した。CD63の発現は細胞表面のMT1-MMPを低下させることでMMP-2の活性化を抑制した。CD63による転移抑制機構を解明した。また、がん抑制遺伝子産物であるKiSS-1 protein/MetastinがMT1-MMPにより切断されることも報告した。
Focal adhesion kinase (FAK)によるMAPK活性化は細胞増殖、細胞分化、細胞運動の制御に必須である。FAKを介したシグナル伝達系におけるMAPKの足場蛋白であるJNK/SAPK-associated protein 1(JSAP1)の役割を検討した。JSAP1はFAKと結合し、FAK-Src複合体のSrcによりチロシンリン酸化された。JSAP1発現細胞はファイブロネクチン上でJSAP1のチロシンリン酸化の亢進とともにcell spreadingが亢進した。FAKはJSAP1を細胞接着斑に誘導することで選択的にMAPKを制御し、細胞増殖・運動などの機能を調節している可能性が示された。
細胞外マトリックスで誘導されるJNKの活性化に深く関与するアダプター分子CrkIおよびCrkIIのグリオーマにおける発現と細胞運動・浸潤に対する役割を検討した。crkIのmRNA発現はグリオーマ組織の非腫瘍部位、腫瘍部位で発現していたのに対し、そのスプライシングバリアントであるcrkI mRNAは腫瘍部位特異的に発現していた。CrkI遺伝子導入細胞は高い細胞運動能、浸潤能を示した。グリオーマにおけるcrkI mRNA発現は細胞運動能の亢進、細胞間接着の減弱、N-カドヘリン非依存的Akt活性化を誘導することで悪性度と深く関連していると考えられた。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] T.Takino, K.Yoshioka, H.Miyamori, K.M.yamada, H.Sato: "A scaffold protein in the c-Jun N-terminal kinase signaling pathway is associated with focal adhesion kinase and tyrosine-phosphorylated"Oncogene. 21. 6488-6497 (2002)
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[Publications] T.Takino, H.Miyamori, M.Seiki, H.Sato, 他4名: "Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/Metastin by matrix metallo-proteinases"Oncogene. (印刷中). (2003)
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[Publications] T.Takino, M.Nakada, H.Miyamori, J.Yamashita, KM.Yamada, H.Sato: "CrkI adaptor protein modulates cell migration and invasion in glioblastoma"Cancer Research. (印刷中). (2003)
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[Publications] T.Takino, H.Miyamori, N.Kawaguchi, T.Uekita, M.Seiki, H.Sato: "Tetraspanin CD63 promotes targeting and lysosomal proteolysis of membrane-type 1 matrix metalloproteinase"Biochem.Biophys.Res.Commun.. (印刷中). (2003)
