アミロイド前駆体蛋白質APPThr668リン酸化によるシナプス可塑性制御機能解析

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14780613
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 関 健二郎 理化学研究所, 行動遺伝学技術開発チーム, 研究員 (50342803)
• Keywords: アミロイド前駆体蛋白質 / リン酸化 / シナプス可塑性 / マウス海馬CA1野 / ムスカリン受容体

Research Abstract

アミロイド前駆体蛋白質(APP)はアルツハイマー病患者の脳に沈着するアミロイドの前駆体蛋白質である。このAPPは、膜を1回貫通する受容体様構造を持ち、細胞質内ドメイン668番目のThreonine (Thr668)はCDK5などの酵素によりリン酸化を受ける事が分かっている。この様な構造から、APPは未知のリガンドと相互作用し、細胞内ドメインを介する情報伝達機構に関与している可能性が考えられる。そこで本研究はAPPリン酸化の生理機能を調べるため、APP695細胞質内ドメインリン酸化部位668番目のThreonineを非リン酸化型のAlanine(リン酸化が起きない)に置換した変異(APP668A/A)マウスを作成し、APP細胞内ドメインThr668のリン酸化の意義について検討してきた。その結果、非リン酸化マウスでは週齢の増加(12-14ヶ月)に伴い、海馬CA1野におけるシナプス長期増強(LTP)が野性型と比べ有意に減少し、その原因が抑制性ニューロンを介して入力する経路に異常がある事が分かった。またGABA作動性神経自身の異常ではなく、GABA作動性神経を介して投射しているコリン作動性神経系の機能が減少している事が分かった。またこのコリン作動性神経系の異常は、コリン作動性神経終末でのアセチルコリンの放出の異常では無く、アセチルコリン受容体の一つであるムスカリン受容体の機能が減弱している事が分かった。そこで今後の1年ではアセチルコリン以外の神経伝達調節因子であるアドレナリンやセロトニン、ドーパミン等の関与も調べ、興奮性神経やGABA作動性神経に及ぼす影響を調べる。またムスカリン受容体刺激後の細胞内情報伝達系とAPP細胞内結合蛋白質郡との関係を調べ、APPリン酸化によるシグナル伝達系を明らかにし、神経系におけるAPPの生理機能及びリン酸化の意義を検討する予定である。