脱髄性神経疾患における疾患感受性および病態進行に関わる遺伝学的要因の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14J03139
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 磯部 紀子 佐賀大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Keywords: 脱髄性神経疾患 / 多発性硬化症 / ゲノム解析 / 疾患感受性遺伝子 / 疾患表現型 / 国際研究者交流 / アメリカ合衆国

Outline of Annual Research Achievements

1．アフリカ系アメリカ人多発性硬化症（MS）における疾患感受性遺伝子の同定；　一塩基多型（SNP）アレイであるImmunoChipを用い、アフリカ系アメリカ人MS症例803例、健常者1516例を対象に、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患感受性遺伝子を探索した。欧米白人MSの疾患感受性SNP110個中、利用可能であった96個のうち、21個がアフリカ系アメリカ人においても有意な関連性を示し、69個が欧米白人と同方向の関連を有した。本研究の検出力を考慮すると妥当な再現率であり、欧米白人MSの疾患感受性SNPは、アフリカ系アメリカ人MSにおいても概ね疾患感受性を有することが示された。また、欧米白人より小さいアフリカ系人種のハプロタイプブロックを用いることで、複数の領域について疾患感受性候補遺伝子を絞り込むことができた。
さらに、新規に同定された疾患感受性を有し得る7つの遺伝子領域SNPに対し、独立したアフリカ系アメリカ人患者‐健常者サンプルを用い再現性を確認したところ、第1染色体SMG7遺伝子SNPについて再現が認められた。
2．疾患重症度関連遺伝子の探索；　MSの発症への関与が示唆されるSNPを搭載したMSChipを用い、アフリカ系アメリカ人MSにおける疾患重症度関連遺伝子を探索した。MS症例1305例、健常者1155例を対象に、疾患重症度スコアを従属変数、白人との混血度を共変数とし、多変量ロジスティック回帰解析を行った。しかし多重比較検定の閾値を越える有意な相関は見られなかった。
3．感受性遺伝子凝集度のスコア化；　最新の研究において同定されたMSの発症に関わる110個の非主要組織適合抗原領域の遺伝子領域を代表するSNPのうち、欧米白人の遺伝子データにおいて利用できた88個を用い、各個人における疾患感受性遺伝子の凝集度をスコア化した。患者群では健常者群に比べ有意に高い凝集度スコアを有し、個人レベルにおいても、MS患者では遺伝的な罹患リスクがより集積していることが示された。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: カリフォルニア大学サンフランシスコ校/マイアミ大学
• [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: ケンブリッジ大学
• [Journal Article] Effects of HLA genetic risk burden on disease phenotypes in multiple sclerosis (2016)
  • Author(s): Isobe N, Keshavan A, Gourraud PA, Zhu AH, Datta E, Schlaeger R, Caillier SJ, Santaniello A, Lizee A, Himmelstein DS, Baranzini SE, Hollenbach J, Cree BAC, Hauser SL, Oksenberg JR, Henry RG.
  • Journal Title: JAMA Neurol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] An ImmunoChip study of multiple sclerosis risk in African Americans. (2015)
  • Author(s): Isobe N, Madireddy L, Khankhanian P, Matsushita T, Caillier SJ, More JM, Gourraud PA, McCauley JL, Beecham A, International Multiple Sclerosis Genetics Consortium, Piccio L, Herbert J, Khan O, Cohen J, Stone L, Santaniello A, Cree BAC, Onengut-Gumuscu S, Rich SS, Hauser SL, Sawcer S, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Brain Volume: 138 Pages: 1518-1530
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1093/brain/awv078
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A non-synonymous single-nucleotide polymorphism associated with multiple sclerosis risk affects the EVI5 interactome. (2015)
  • Author(s): Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 24 Pages: 7151-7158
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv412
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinct features of IgG2 aquaporin-4 antibody carriers with neuromyelitis optica. (2015)
  • Author(s): Isobe N, Yonekawa T, Matsushita T, Kawano Y, Masaki K, Yoshimura S, Murai H, Yamasaki R, Kira J.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 6 Pages: 154-158
  • DOI: 10.1111/cen3.12179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Copy number variations in multiple sclerosis and neuromyelitis optica. (2015)
  • Author(s): Sato S, Yamamoto K, Matsushita T, Isobe N, Kawano Y, Iinuma K, Niino M, Fukazawa T, Nakamura Y, Watanabe M, Yonekawa T, Masaki K, Yoshimura S, Murai H, Yamasaki R, Kira JI, JMSGC.
  • Journal Title: Ann Neurol Volume: 78 Pages: 762-764
  • DOI: 10.1002/ana.24511
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Latitude and HLA-DRB1 alleles independently affect the emergence of cerebrospinal fluid IgG abnormality in multiple sclerosis. (2015)
  • Author(s): Niino M, Sato S, Fukazawa T, Yoshimura S, Hisahara S, Matsushita T, Isobe N, Yoshida K, Houzen H, Miyazaki Y, Shimohama S, Kikuchi S, Kira J.
  • Journal Title: Mult Scler Volume: 21 Pages: 1112-1120
  • DOI: 10.1177/1352458514560924
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Whole genome sequences of 2 octogenarians with sustained cognitive abilities. (2015)
  • Author(s): Nickles D, Madireddy L, Patel N, Isobe N, Miller BL, Baranzini SE, Kramer JH, Oksenberg JR.
  • Journal Title: Neurobiol Aging Volume: 36 Pages: 1435-1438
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.11.003
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A multiple sclerosis disease-risk variant in EVI5 links susceptibility to the S1P pathway. (2015)
  • Author(s): Didonna A, Isobe N, Caillier SJ, Li KH, Burlingame AL, Hauser SL, Baranzini SE, Patsopoulos NA, Oksenberg JR.
  • Organizer: American Neurological Association 2015 Annual Meeting
  • Place of Presentation: Chicago, USA
  • Year and Date: 2015-09-27