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2014 Fiscal Year Annual Research Report

骨芽細胞と破骨細胞の制御活性を有する新規骨粗鬆症治療薬の開発研究

Research Project

Project/Area Number 14J05326
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

家﨑 高志  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2016-03-31
Keywords骨代謝 / 転写因子
Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究で、骨芽細胞と破骨細胞にInterferon-related developmental regulator1(Ifrd1)が発現し、骨芽細胞においては分化を抑制し、破骨細胞においては分化を促進していること、さらにIfrd1がNF-kBの転写能を増強する働きがあることを明らかにしてきた。
本年度は、Ifrd1全身欠損マウスと組織特異的Ifrd1欠損マウスの作成とそれを用いた骨表現系の解析を行った。また、Ifrd1欠損マウスから調製した初代培養骨芽細胞を用いて、骨芽細胞分化マーカーの発現をReal-time PCR法とWestern blotting法により定量を行った。
その結果、Ifrd1全身欠損マウスでは野生型マウスと比較して骨量の増加が認められた。また、骨芽細胞特異的Ifrd1欠損マウスにおいて、全身欠損マウスと同様の表現型が観察された。野生型マウスとIfrd1欠損マウスから単離した骨芽細胞を用いて骨芽細胞分化マーカーの発現を解析したところ、Type I collagen, Osteocalcin, OsteoprotegerinのmRNA発現量がIfrd1欠損骨芽細胞では有意に増加していた。また骨芽細胞分化のマスターレギュレーターであるRunx2/Osxのタンパク質発現が上昇していた。また、Ifrd1欠損骨芽細胞では、NF-kB p65とbeta-cateninタンパク質のアセチル化が亢進しており、ルシフェラーゼレポーターシステムを用いて各転写因子の活性を測定したところ、Ifrd1欠損骨芽細胞ではNF-kBシグナルの低下とbeta-cateninシグナルの亢進が認められた。
以上の結果より、骨芽細胞におけるIfrd1は、タンパク質の脱アセチル化を介してNF-kBシグナルを亢進させることによる同細胞の分化制御機構を調節するとともに、beta-cateninシグナルを抑制することによる破骨細胞形成支持機構も同時に調節することにより、骨恒常性を協調的に制御している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画であった、in vitroで転写調節因子であるInterferon-related developmental regulator 1(Ifrd1)の骨代謝における詳細な役割が転写因子の脱アセチル化を介する調節であることを明らかにすることができた。また、当初の計画では2年目以降の予定であったトランスジェニックマウスの作成とその表現系の解析に着手することができ、Ifrd1全身欠損マウスと、骨芽細胞特異的欠損マウスでは骨量の増加が起こることを見出すことができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、骨芽細胞におけるIfrd1の発現上昇メカニズムについて詳細な検討を行うとともに、破骨細胞と骨芽細胞に発現するIfrd1が骨代謝にどのような影響を与えているかについて更に検討を行うため、脱アセチル化を制御する機構とIfrd1との関わりを明らかにし、Ifrd1を介した脱アセチル化が破骨細胞と骨芽細胞の成熟に必要なシグナルにどのような影響を与えるか検討する予定である。また、破骨細胞特異的Ifrd1欠損マウスを作成し、このマウスを用いたin vivoでの骨形態計測を行う予定である。

  • Research Products

    (3 results)

All 2014

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results)

  • [Journal Article] Growth differentiation factor-5 promotes brown adipogenesis in systemic energy expenditure2014

    • Author(s)
      Eiichi Hinoi, Yukari Nakamura, Saya Takada, Hiroyuki Fujita, Takashi Iezaki, Syota Hashizume, Satoshi Takahashi, Yoshiaki Odaka, Takumi Watanabe and Yukio Yoneda
    • Journal Title

      Diabetes

      Volume: 63 Pages: 162-175

    • DOI

      10.2337/db13-0808.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] PI3K/Akt is involved in brown adipogenesis mediated by growth differentiation factor-5 in association with activation of the Smad pathway.2014

    • Author(s)
      Eiichi Hinoi, Takashi Iezaki, Hiroyuki Fujita, Takumi Watanabe, Yoshiaki Odaka, Kakeru Ozaki and Yukio Yoneda
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 450 Pages: 255-260

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.05.108

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Nuclear factor-κB is a common upstream signal for growth differentiation factor-5 expression in brown adipocytes exposed to pro-inflammatory cytokines and palmitate2014

    • Author(s)
      Eiichi Hinoi, Takashi Iezaki, Kakeru Ozaki, and Yukio Yoneda
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 452 Pages: 974-979

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2014.09.022.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant

URL: 

Published: 2016-06-01  

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