2015 Fiscal Year Annual Research Report
創薬展開を指向した環状ペプチドの新規合成法の開拓研究
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14J07568
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
粟飯原 圭佑 徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | オレフィンメタセシス / 架橋ペプチド / 固-液融合型ペプチド合成法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
機能未知タンパク質のタンパク質－タンパク質相互作用解析の観点からの機能解明研究は非常に重要な研究課題である。これら研究では化学合成ペプチドがタンパク質－タンパク質相互作用を制御するリガンドとして有用な研究ツールとなる。申請者はまずペプチドの構造固定化の実用的合成法として、オレフィンメタセシスを利用したアミド型環状ペプチド合成法を確立することとした。さらにその応用として固－液融合型ペプチド合成法を用いることとした。固－液融合型ペプチド合成法とは、疎水性のアンカー上にペプチド鎖を構築する手法である。疎水性アンカーは有機溶媒に可溶であるため、均一系においてオレフィンメタセシス、続くオレフィンの還元が効率的に進行することが期待される。また反応終了後は適切な溶媒を加えることでアンカーを容易に析出させることが可能である。最後に析出した生成物の洗浄後アンカーの切断を行い、所望の分子内にラクタムを有するペプチドを得るといった手法である。
申請者は今年度、オレフィンメタセシス反応を用い、形式上ラクタムを構築する新規方法論を確立した。さらに本手法を用いて複数箇所の架橋構造を有するGLP-1アナログの合成を行った。また、固－液融合型ペプチド合成法を用いて疎水性アンカー上にペプチド鎖を伸長し、均一系においてオレフィンメタセシスを行う新たな合成法を確立した。従来の固相担体上におけるオレフィンメタセシス反応は一般的に反応効率が非常に低いのに対し、本手法を用いることで均一系においてオレフィンメタセシス反応と続くオレフィンの還元を行うことが可能となり、その反応性を飛躍的に高めることに成功している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オレフィンメタセシス反応を用い、形式上ラクタムを構築する新規方法論を確立することに成功した。さらに本手法を用いて複数箇所の架橋構造を有するGLP-1アナログの合成を達成した。また、固-液融合型ペプチド合成法を用いて疎水性アンカー上にペプチド鎖を伸長し、均一系においてオレフィンメタセシスを行う新たな合成法を確立した。従来の固相担体上におけるオレフィンメタセシス反応は一般的に反応効率が非常に低いのに対し、本手法では均一系においてオレフィンメタセシス反応と続くオレフィンの還元を行うことが可能であるため、その反応性を飛躍的に高めることに成功している。今後本手法を用いた様々な生理活性ペプチドの誘導体合成が可能になると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
開発した新規方法論を用い、様々な環状ペプチドおよびその誘導体の合成を行う。具体的にはシアノバクテリアにより産生されるMicroviridin類の合成を行う。Microviridin類は多数の分子内アミド構造やエステル構造を有する他に例を見ないユニークな構造を有する多環性ペプチドであり、従来の手法では合成が困難である。Microviridin類は肺気腫治療における標的酵素であるエラスターゼを選択的に阻害することが知られている。Microviridin類の高度に縮環した構造はファルマコフォア―としての側鎖官能基を適切な空間に配置しうる展開性の高い構造であり、タンパク質－タンパク質相互作用を制御する一つのプラットフォームとして機能発現に関与しているのではないかと考えた。そこで固－液融合型ペプチド合成法を基盤としたオレフィンメタセシスによる形式的ラクタム、ラクトン形成反応を用い、Microviridin類、およびその誘導体の簡便かつ効率的合成を目指す。さらに構造活性相関から機能発現機構解明に向けた研究や小分子化についても検討する。
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Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Identification of SNAIL1 Peptide-Based Irreversible Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inactivators2016
Author(s)
Y. Itoh, K. Aihara, P. Mellini, T. Tojo, Y. Ota, H. Tsumoto, V. R. Solomon, P. Zhan, M. Suzuki, D. Ogasawara, A. Shigenaga, T. Inokuma, H. Nakagawa, N. Miyata, T. Mizukami, A. Otaka, and T, Suzuki
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Journal Title
Journal of Medicinal Chemistry
Volume: 59
Pages: 1531, 1544
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Total chemical synthesis of monoglycosylated GM2 ganglioside activator using a novel cysteine surrogate2015
Author(s)
K. Sato, K. Kitakaze, T. Nakamura, N. Naruse, K. Aihara, A. Shigenaga, T. Inokuma, D. Tsuji, K. Itoh, and A. Otaka
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Journal Title
Chemical Communications
Volume: 51
Pages: 9946, 9948
DOI
Peer Reviewed
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