2014 Fiscal Year Annual Research Report
リシン脱メチル化酵素LSD1阻害をトリガーとする二重機能型抗がん剤の開発
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14J10025
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Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
Principal Investigator |
太田 庸介 京都府立医科大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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Keywords | 創薬化学 / 抗がん剤 / LSD1 / ヒストン修飾酵素 / 核内受容体 / エピジェネティクス |
Outline of Annual Research Achievements |
リシン特異的脱メチル化酵素LSD1は血液腫瘍、神経芽細胞腫、乳がん等に高発現し、がんの増殖に関与している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。今日までに多くのLSD1阻害薬が報告されており、その代表としてtrans-phenylcyclopropylamine(PCPA)が挙げられる。最近の研究によりPCPAとall-trans-retinoic acidの併用が優れた抗白血病効果を示すことが報告された。またLSD1はヒストン修飾酵素や核内受容体等と協同的に働き、がんの増殖に関与することが明らかとなってきた。そのため、LSD1阻害薬とヒストン修飾酵素や核内受容体に対する阻害薬を併用すれば、優れた抗がん作用が期待できる。そこで、本研究ではLSD1の酵素活性の阻害を引き金にヒストン修飾酵素や核内受容体にも作用する二重機能型抗がん剤の開発を目指した。 本年度はPCPAのLSD1阻害機構を元にPCPAと標的タンパク質に対する医薬品あるいは医薬品候補化合物をハイブリットさせた数種類のPCPA誘導体の設計、合成を試みた。合成を達成した化合物は市販のLSD1アッセイキットを利用してLSD1阻害活性を評価した。その結果、いくつかの合成化合物でPCPAよりも強いLSD1阻害活性を示した。一方で、合成化合物は生理的条件下で不安定であるという問題点が明らかとなった。この不安定さを解決するべく、化学修飾を行い、一定の安定性を獲得した化合物も得ることができた。予備的な実験ではあるが、LSD1存在下、合成化合物から対応する医薬品が放出されることをHPLCなどにより確認することできた。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、化合物の合成を達成し、in vitroの実験で一定の結果が得ることができたため。
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Strategy for Future Research Activity |
今後、LSD1阻害活性を有し、一定の安定性を持つ化合物に関してはがん細胞系での評価を行っていく予定である。また細胞系での結果を併せ、新たな化合物の設計、合成も行っていく。
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