2016 Fiscal Year Annual Research Report
リシン脱メチル化酵素ＬＳＤ１阻害をトリガーとする二重機能型抗がん剤の開発
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14J10025
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
太田 庸介 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / 抗がん剤 / LSD1 / ヒストン修飾酵素 / 核内受容体 / エピジェネティクス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リシン特異的脱メチル化酵素1 (LSD1) は乳がんをはじめ多くのがん細胞に高発現している。そのため、LSD1はがんのバイオマーカーや分子標的として注目されている。本研究ではLSD1とその阻害薬trans-2-phenylcyclopropylamine (PCPA) を利用した新規二重機能型抗がん剤PCPA-drug conjugate(PDC)の開発を目指した。
昨年度までにPCPA-tamoxifen conjugateを一例に、PDCの概念実証研究を行い、その有用性を示した。本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの細胞内でのさらなる詳細な機能評価を行なうために、種々誘導体を設計・合成し、細胞内におけるPCPA-tamoxifen conjugateの抗エストロゲン活性について評価した。その結果、PCPA-tamoxifen conjugateはPCPA構造に依存して、抗エストロゲン活性を示すことが示唆された。さらに、本年度はPCPA-tamoxifen conjugateの乳がんモデルマウスに対する効果を評価するために、化合物をグラムスケールで合成した。予備的な実験結果ではあるが、PCPA-tamoxifen conjugateは乳がんモデルマウスの腫瘍形成を抑制する傾向が確認できた。
また本年度はPDCの薬物放出の一般性を確認するために、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬(HDACi)を導入したPCPA-HDACi conjugateを設計、合成し機能評価を行った。その結果、PCPA-HDACi conjugateはLSD1を強く阻害した。またPCPA-HDACi conjugateはLSD1存在下、対応するHDACiを放出した。さらに、PCPA-HDACi conjugateは一連のがん細胞に対して増殖抑制活性を示した。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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