犬悪性乳腺腫瘍に対するミトコンドリア呼吸鎖複合体阻害の抗腫瘍効果に関する研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14J10424
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 佐伯 亘平 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2016-03-31
• Keywords: メトホルミン / 犬乳腺腫瘍 / ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまでにメトホルミンがニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の細胞内量の減少を介して抗腫瘍効果を発揮する新規作用機序を発見した。今年度には、NADと細胞増殖抑制との関連に関して主にNAD依存細胞内酵素であるSIRTファミリーとPARPに関して検討を行った。メトホルミン感受性株及び非感受性株の間でSIRT及びPARPの発現量を比較したところ違いは認められなかった。また細胞内poly(ADP)ribosyl化タンパク量及びアセチル化タンパク量の違いの確認にも至らなかった。これらの結果からメトホルミンはNAD依存的にSIRT,PARPを介さない作用機序を持つ可能性が示唆された。
申請者らはまた、犬乳腺腫瘍以外の犬悪性腫瘍に対するメトホルミンの有用性を28の犬腫瘍細胞株パネルを用いて検討した。その結果犬悪性黒色腫の一部がメトホルミンに対して高い感受性を持つ可能性が示唆され、移植モデルにおいてもメトホルミンは悪性黒色腫原発巣の成長を抑制する傾向を示した。
このように申請者らは今年度までに、メトホルミンの犬悪性腫瘍に対する抗腫瘍効果を明らかにし、またNADを介する新たな作用機序を発見した。またメトホルミンが犬の他の悪性腫瘍に対しても抗腫瘍効果を持つ可能性を示した。これらの結果の一部は今年度The Veterinary JournalのOncology Special Issueに連続した二報として掲載され、一報は雑誌の年間アワードであるAndrew Higgin's Prizeを受賞した。申請者らが実施した研究は、未だに治療困難な疾患である犬の悪性乳腺腫瘍に対して、副作用の少なく効果的な新たな治療方法を提案するものであり、その社会的な意義は高く評価されたと考える。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Phenotypic screening of a library of compounds against metastatic and non-metastatic clones of a canine mammary gland tumour cell line (2015)
  • Author(s): Saeki, K., Watanabe, M., Tsuboi, M., Sugano, S., Yoshitake, R., Tanaka, Y., Ong, S.M., Saito, T., Matsumoto, K., Fujita, N., Nishimura, R., Nakagawa, T.
  • Journal Title: The Veterinary Journal Volume: 205 Pages: 288-296
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.04.025
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anti-tumour effect of metformin in canine mammary gland tumour cells (2015)
  • Author(s): Saeki, K., Watanabe, M., Michishita, M., Tsuboi, M., Sugano, S., Yoshitake, R., Murai, K., Tanaka, Y., Ong, S.M., Saito, T., Matsumoto, K., Fujita, N., Nishimura, R., Nakagawa, T.
  • Journal Title: The Veterinary Journal Volume: 205 Pages: 297-304
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2015.04.026
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 犬悪性黒色腫におけるメトフォルミンの抗腫瘍効果について (2015)
  • Author(s): 木滑黄平、佐伯亘平、西村亮平、中川貴之
  • Organizer: 第二回小動物メラノーマ研究会
  • Place of Presentation: 岐阜大学（岐阜県、岐阜市）
  • Year and Date: 2015-10-07 – 2015-10-07
• [Presentation] Metformin-induced growth inhibition of a canine mammary gland tumor cell line was partially attenuated by external compensation of nicotinamide adenine dinucleotide. (2015)
  • Author(s): Saeki, K., Fujita, N., Nishimura, R., and Nakagawa, T.
  • Organizer: 第15回東京大学生命科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都、文京区）
  • Year and Date: 2015-06-27 – 2015-06-27