2003 Fiscal Year Annual Research Report
癌抑制遺伝子産物による遺伝子発現制御ネットワークの網羅的解析
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15013256
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
田中 信之 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80222115)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
飛梅 圭 日本医科大学, 老人病研究所, 助手 (40350037)
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| Keywords | p53 / アポトーシス / Noxa / Bcl-2ファミリー分子 / 標的遺伝子 / ユビキチン化 / ユビキチンリガーゼ / cullin分子 |
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| Research Abstract |
我々は、p53の標的遺伝子であり、アポトーシス制御に重要なBcl-2ファミリー分子Noxaを同定し、解析してきた。本年度は、Noxa欠損マウスを作製して解析を行った。癌遺伝子であるアデノウイルスE1Aを遺伝子導入したマウス胎児線維芽細胞(MEF)にアドリアマイシン等のDNA損傷刺激を加えるとp53依存性のアポトーシスが誘導されるが、Noxa欠損MEFではこのアポトーシス誘導が減弱していた。このアポトーシス誘導の減弱は、ミトコンドリアでのBax及びBakの活性化レベルでの抑制によるものであり、実際にNoxaはBax/Bakの上流で働くことを明らかにした。更には、マウス個体にX線照射した際の急性に起こる個体死が、p53欠損マウスと同様にNoxa欠損マウスで低下していること、急性に起こる腸上皮細胞(cryptの幹細胞、絨毛上皮の分化した細胞共に)のアポトーシスの誘導がp53,Noxa共に低下している事を見出した。これらの結果から、実際にp53によるアポトーシスの誘導をNoxaが(全てでは無いものの、その一部を)媒介していることを明らかにした。一方、我々の発表の後になってNoxaと同様にp53によって発現誘導されるBH3-only因子PUMAの欠損マウスが作製され、Noxaと同様に様々なp53誘導性アポトーシスの制御に部分的に関わることが報告された。この結果と我々の解析と合わせてp53によるアポトーシスの誘導にはBH3-only因子の発現誘導が重要であることが明らかとなった。
更に我々はp53によって誘導される新規標的遺伝子群(特に癌遺伝子の導入によってp53による誘導性が変化する)をマイクロアレイ法にて同定し、その機能解析の結果、p53による新たな機能を媒介する分子を複数同定した。特に、p53によって発現誘導される複数のユビキチンリガーゼE3の基質特異的アダプター分子を同定し、p53の新たな機能を解析している。この研究は、癌抑制の新たな分子機構を探るうえでも興味が有り、研究を更に進める予定である。
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Research Products
(1 results)
