2003 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病神経細胞死におけるp25/Cdk5の役割

Research Project

Project/Area Number	15016090
Research Institution	Tokyo Metropolitan University
Principal Investigator	久永眞市東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	斎藤太郎東京都立大学, 理学研究科, 助手 (70301413)
Keywords	Cdk5 / p35 / p25 / アルツハイマー病 / カルパイン / タウ / FTDP17 / 神経細胞死
Research Abstract	サイクリン依存性キナーゼ5(Cdk5)の異常活性化がアルツハイマー病などの神経疾患における神経細胞死の原因になっている可能性が示唆されている。Cdk5の異常活性化は活性化サブユニットp35のp25へのカルパインによる限定分解であることが示されている。しかし、(1)p35のp25への限定分解制御と(2)Cdk5/p25が神経細胞死を引き起こす仕組みについては、不明な点が多い。本年度は、(1)と(2)のそれぞれについて以下のような研究を行った。 (1)Cdk5活性はp35の蛋白量によって決定されている。p35の量は正常神経細胞ではプロテアソームによる全分解で調節され、病的な神経細胞ではカルパインでp25へと限定分解(活性化)される。両者は相反的な反応で、加齢に伴いカルパインによる限定分解が起こりやすくなっていた。培養神経細胞を用いて、p35の全分解はグルタミン酸のNMDA受容体刺激で促進されること、及びその分解カスケードを明らかにした。その過程で、Cdk5活性は記憶の長期増強(LTP)の閾値を規定(Cdk5活性が強いとLTPが起きにくい)している可能性を示唆した。 (2)p25/Cdk5による神経細胞死の誘導はタウの異常リン酸化を介しているという説が有力である。本年度は、FTDP-17で見られる変異タウのCdk5によるリン酸化を解析した。K257T、P301L、W406Rなどの変異タウをp25/Cdk5、p35/Cdk5、p39/Cdk5によりin vitroでリン酸化したところ、W406Rでリン酸化の変化が見られた。リン酸化パターンの解析から、タウの変異は構造変化も引き起こしているのではないかと推測された。

Research Products

(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J.Neurosci. 23. 1189-1197 (2003)
[Publications] Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)
[Publications] Kawachi et al.: "Different protofilament-dependence of the microtubule binding between MAP2 and MAP4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 72-78 (2003)
[Publications] Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)
[Publications] Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)
[Publications] Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)
[Publications] 久永真市: "Cdk5とアルツハイマー病"Dementia Japan. 8 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

アルツハイマー病神経細胞死におけるp25/Cdk5の役割

Principal Investigator

久永 眞市 東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)

Research Products

[Publications] Saito et al.: "Developmental regulation of the proteolysis of the p35 Cdk5 activator by phosphorylation."J.Neurosci. 23. 1189-1197 (2003)

[Publications] Takahashi et al.: "Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase 5/p39 during brain development reduces its affinity for microtubules."J.Biol.Chem.. 278. 10506-10515 (2003)

[Publications] Kawachi et al.: "Different protofilament-dependence of the microtubule binding between MAP2 and MAP4."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 305. 72-78 (2003)

[Publications] Honma et al.: "Apoptosis-associated tyrosine kinase (AATYK) is a Cdk5 activator p35 binding protein."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 310. 398-404 (2003)

[Publications] Tomizawa et al.: "Cdk5/p35-dependent Phosphorylation of Amphiphysin I and Dynamin I : Critical Role in Clathrin-mediated Endocytosis of Synaptic Vesicles."J.Cell Biol.. 163. 813-824 (2003)

[Publications] Hisanaga, S., Saito, T.: "The regulation of Cdk5 kinase activity through the metabolism of p35 or p39 Cdk5 activator."Neurosignals. 12. 221-229 (2003)

[Publications] 久永真市: "Cdk5とアルツハイマー病"Dementia Japan. 8 (2003)

久永眞市東京都立大学, 理学研究科, 教授 (20181092)