2003 Fiscal Year Annual Research Report
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15016119
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
橋本 康弘 独立行政法人理化学研究所, 糖鎖機能研究チーム, チームリーダー (80164797)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北爪 しのぶ 独立行政法人理化学研究所, 糖鎖機能研究チーム, フロンティア研究員 (80301753)
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| Keywords | シアル酸転移酵素 / βセクレターゼ / 脳脊髄液 / アミノペプチダーゼ / βセレクターゼノックアウトマウス |
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| Research Abstract |
1.ヒト脳脊髄液中におけるβセクレターゼ産物の検出
βセクレターゼは病原ペプチドであるアミロイドβの産生にかかわり、アルツハイマー病の発症に中心的な役割を果たしているプロテアーゼである。我々は、βセクレターゼがゴルジ装置内でα2,6シアル酸転移酵素を生理的基質として切断することを報告した。切断を受けたシアル酸転移酵素は細胞外に分泌されるが、その際のN末端としてEFQ…のアミノ酸配列を持つことを明らかにした。本年度は、ヒトシアル酸転移酵素の切断端に対する抗体を作製した。この抗体により、ヒト脳脊髄液における抗原(シアル酸転移酵素)の検出を試みたところ、わずか15μlの試料で明瞭なシグナルを得ることができた。この抗原量を測定することによって、ヒトの脳内のβセクレターゼ活性をモニターできる可能性がある。最近、アルツハイマー病患者脳では、βセクレターゼ活性が上昇することが報告されている。今回開発された抗体を用いて、アルツハイマー病の早期診断を目指している。
2.シアル酸転移酵素のアミノプロテアーゼによるプロセッシング
シアル酸転移酵素はβセクレターゼによる切断を受けるが、その後ゴルジ内腔に存在するアミノプロテアーゼによってプロセッシングを受ける。この機構の詳細を解析した(S.Kitazume, et al.:Characterization of α2,6-sialyltransferase cleavage by Alzheimer's β-secretase(BACE1)J.Biol.Chem.278,14865-14871,2003)。
3.シアル酸転移酵素のin vivoの切断
シアル酸転移酵素のβセクレターゼによる切断がin vivoで起こることをβセクレターゼノックアウトマウスを用いて証明した(S.Kitazume, et al.:In vivo cleavage of α2,6-sialyltransferase cleavage by Alzheimer's β-secretase(BACE1)J.Biol.Chem.Submitted).
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Research Products
(11 results)
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[Publications] S.Kitazume: "Characterization of α2,6-sialyltranserase cleavage by Alzheimer's β-secretase (BACE1)"J.Biol.Chem.. 278. 14865-14871 (2003)
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[Publications] T.Yamaji: "Application of a multivalent glycoprobe : Characterization of sugar-binding specificity of siglec family proteins"Methods in Enzymology. 363. 104-113 (2003)
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[Publications] N.Chen: "Ganglioside/Calmodulin kinase II signal inducing cdc-42-mediated neuronal actin reorganization"Neuroscience. 120. 163-176 (2003)
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[Publications] N.Chen: "Extracellular carbohydrate-signal triggering cAMP-dependent protein kinase-dependent neuronal actin-reorganization"Neuroscience. 122. 985-995 (2003)
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[Publications] S.Kitazume: "Alzheimer's β-secretase (BACE1) is involved in the cleavage-secretion of α2,6-sialyltransferase"Trends in Glycoscience and Glycotechnology. 15. 129-137 (2003)
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[Publications] T.Kimura: "KMI-358 and KMI-370, Highly Potent and Small-Sized BACE1 lnhibitors Containing Phenylnorstatine"Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 14. 1527-1531 (2004)
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[Publications] S.Kitazume: "Alzheimer's β-secretase cleaves a glycosyltransferase as a physiological substrate"Glycoconjugate J.. 20. 59-62 (2004)
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[Publications] S.Kitazume: "Alzheimer's disease and glycosyltransferase"Annual Report of the Society of Japanese Women Scientists. 4(In press). (2004)
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[Publications] 北爪しのぶ: "BACE1糖転移酵素"蛋白質核酸酵素. 48. 984-989 (2003)
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[Publications] 山地俊之: "シアル酸結合蛋白質シグレックの機能"蛋白質核酸酵素. 48. 1098-2005 (2003)
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[Publications] 北爪しのぶ: "βセクレターゼによるシアル酸転移酵素の切断"細胞工学. 22. 636-639 (2003)
