ヒト抗原提示細胞の各種微生物成分への特異応答とNK,CTL活性化機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15019132
• Research Institution: Research Institute, Osaka Medical Center for Cancer and Cardiovascular Disaeses
• Principal Investigator: 瀬谷 司 大阪府立成人病センター研究所, 研究所長 (10301805)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木村 祐子 大阪府立成人病センター研究所, 研究員
• Keywords: TLR / dsRNA / LPS / TICAM-1 / TICAM-2 / IFN Type I / ウィルス標的分子(VAK) / 抗TLRクローン抗体

Research Abstract

Toll-like receptor (TLR)のアダプターについて以下の点を明らかにした。
1.2種のアダプター、MyD88,TICAM-18TRIF)がシグナル系の選別に直接関与する:MyD88はNF-κBを主に、TICAM-1はIRF-3を主に活性化する。
2.MyD88経路はバクテリア産物に応答しやすいがTICAM-1経路はウィルス産物に応答しやすい。
3.TICAM-1活性化はTLR3,TLR4によって活性発動する。
4.TLR3はTICAM-1を直接リクルートし、活性化するが、TLR4はLPSなど限られたリガンドがTLR4にTICAM-2/TICAM-1複合体アダプターをリクルートしてIRF-3を活性化する。
5.ウィルス感染はTLR-3-TICAM-1以外にTICAM-1下流のkinaseを直接活性化するかTICAM-1経路に入る副経路を使う。ともにIRF-3の活性化に結果する.
6.TICAM-1経路はIRF-3→IFN-βを誘導するので強力な抗ウィルス免疫を起動する。
7.TICAM-1経路はウィルス起因性を含めて各種がんにも抗がん作用を発揮する。
8.TICAM-1の下流はTANK-IKKi/β、TBK-1などと云われているが我々はこれらと異なったデータも得ている。
9.ウィルスの標的分子もこれらが主だが、ウィルス種によってはPKRや他の分子も標的にしうる。
以上の結果(公表文献参照)からTICAM-1経路とウィルス標的分子の同定を種々のウィルス特異的に推進中である。また各TLRについてmAbを作製したので他のTLRについても分子複合体解析(ウィルス感染VS非感染細胞)を行う予定である。

Research Products

• [Publications] Hazeki, K, Seya et al.: "TLR-mediated tyrosine phosphorylation of paxillin via MyD88-dependent and-independent pathways."Eur.J.Immunol. 33. 740-747 (2003)
• [Publications] Inoue, N, Seya et al.: "Disruption of the mouse CD46 caused an accelerated spontaneous acrosome reaction in sperm."Molec.Cell.Biol. 23. 2614-2622 (2003)
• [Publications] Oshiumi, H., Seya et al.: "A novel adapter molecule that participates in Toll-like receptor-mediated interferon-beta induction"Nature Immunol. 4. 161-167 (2003)
• [Publications] Oshiumi, H., Seya et al.: "Prediction of the prototype of the human Toll-like receptor gene family from the Pufferfish Fugu. rubripes genome"Immunogenetics. 54. 791-800 (2003)
• [Publications] Takeuchi, J., Seya et al.: "TGF-betal Maintains the Skin Homeostasis by Modulating Responsiveness of Langerhans cells Against Bacteria"Biochem.Biophys.Res.Commun. 306. 674-679 (2003)
• [Publications] Uehori, J, Seya et al.: "Simultaneous blocking of human Toll-like receptor 2 and 4 suppresses myeloid dendritic cell maturation induced by Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG)-peptidoglycan (PGN)."Infect. Immun. 71. 4238-4249 (2003)
• [Publications] Shingai, M, Seya et al.: "Receptor usage by vesicular stomatitis virus pseudotypes with glycoproteins of defective variants of measles virus isolated from brains of patients with subacute sclerosing panencephalitis."J.Gen.Virol. 84. 2133-2143 (2003)
• [Publications] Matsumoto, M, Seya et al.: "Subcellular localization of human Toll-like receptor 3 in human dendritic cells"J.Immunol. 171. 3154-3162 (2003)
• [Publications] Oshiumi, H, Seya et al.: "Identification of the Toll-like receptor (TLR)-adapter that participates in TLR4-mediated interferon-beta induction."J.Biol.Chem. 278. 49751-79762 (2003)
• [Publications] Akazawa T., Seya et al.: "Adjuvant-mediated tumor regression and tumor-specific CTL induction are impaired in MyD88-deficient mice"Cancer Res.. 64. 757-764 (2003)
• [Publications] Tanabe, M, Seya et al.: "Up-regulation of a receptor for dsRNA, Toll-like receptor 3, in human myeloid dendritic cells via measles virus infection"Biochem.Biophys.Res.Commun. 311. 39-48 (2003)
• [Publications] Honda, K, Seya et al.: "Selective contribution of IFN-a/b signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 10872-10877 (2003)
• [Publications] Begum, N.A Seya et al.: "Mycobacterium bovis BCG Cell Wall-Specific Differentially Expressed Genes Identified by Differential Display and cDNA subtraction in Human Macrophages"Infect.Immun. 72. 937-948 (2003)
• [Publications] Matsumoto M., Seya et al.: "Minireview Toll-like receptor3 : A Link between Toll-like reeptor, Interferon and Virus"Microbiol.Immunol.. 48(3). 147-154 (2004)
• [Publications] Kimura, Y., Seya et al.: "A short consensus repeat-containing complement regulatory protein of Lamprey, which participates in cleavage of lamprey C3"J.Immunol.. (in press). (2004)
• [Publications] 上堀淳二, 赤澤隆, 松本美佐子, 瀬谷司: "BCG細胞壁骨格による樹状細胞の活性化とTLR臨床免疫"臨床免疫. 40(3). 248-253 (2003)
• [Publications] 瀬谷司: "アジュバントを利用した樹状細胞の活性化と癌免疫療法への応用"現代医療 別冊. 35(8). 139-145 (2003)
• [Publications] 押海裕之, 松本美佐子, 瀬谷司: "Toll-like receptorと免疫療法"現代医療. 35(12). 149-154 (2003)
• [Publications] 松本美佐子, 瀬谷司: "微生物成分を用いたヒト樹状細胞の制御:Toll-like receptorによるPAMP認識とシグナル伝達"Molecular Medicine. 40(5). 528-534 (2003)
• [Publications] 松本美佐子, 押海裕之, 瀬谷司: "線維芽細胞のTLR3を介するインターフェロン産生"臨床免疫. 44(3). 276-282 (2003)
• [Publications] 松本美佐子, 押海裕之, 瀬谷司: "TLRを介したタイプイインターフェロン産生にかかわるアダプター分子TICAM-1"Molecular Medicine臨時増刊号 免疫2004. 40. 194-200 (2003)
• [Publications] 赤澤隆, 松本美佐子, 瀬谷司: "アジュバントを利用した樹状細胞の活性化と癌免疫療法への応用"現代医療. 35(8). 139-145 (2003)
• [Publications] 瀬谷司, 上堀淳二, 赤澤隆: "BCG細胞壁骨格(CWS)による樹状細胞活性化の分子機構"Annual Review免疫. 216-223 (2004)