ADAMプロテアーゼ・メルトリンによる細胞遊走活性化制御機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15024235
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 瀬原 淳子 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (60209038)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 栗崎 知浩 京都大学, 再生医科学研究所, 助手 (90311422)
• Keywords: プロテアーゼ / ErbB / 形態形成 / 細胞増殖 / 細胞分化 / ADAMファミリー

Research Abstract

ErbBファミリーは、さまざまな癌細胞の増殖や浸潤にかかわり、この受容体の活性化を制御する方法の一つとして、プロテアーゼによる膜型リガンドの切断がある。私たちは、その切断プロセスにかかわるプロテアーゼとして、ADAMファミリーに属するメルトリンα/ADAM12とメルトリンβ/ADAM19に着目した。これまでに、メルトリンαに関しては、その欠損マウスの作成などから、骨格筋・脂肪組織の形成にかかわることを報告してきたが、メルトリンα遺伝子欠損胎児繊維芽細胞を用いることにより、膜型ErbBリガンドHB-EGFのPMA依存的な切断にかかわるとともに、細胞増殖の制御に関与していることを見出した。一方メルトリンβは、その欠損マウスを解析することにより、マウス形態形成過程におけるひとつの役割として、心臓内膜組織の形成にかかわること、心内膜間葉細胞の移動あるいは細胞分化に関わることを示した。また、メルトリンβ欠損胎児繊維芽細胞を用い、(1)メルトリンβが、膜型ErbBリガンドニューレグリンの、PMA依存的な切断に関わること、(2)胎児繊維芽細胞においてニューレグリン切断活性は、低密度に培養された細胞においてはメルトリンβに依存するが、高密度に培養されたときは、他のメタロプロテアーゼに依存することを明らかにした(kurohara et al., 2004)。さらに、メルトリンβと基質はともに、コレステロールリッチな膜ラフト画分に存在することを見出した。メルトリンβの膜ラフトへの局在には膜貫通領域が必須である。メルトリンβが膜ラフトに局在することは基質の切断を正に制御しており、膜ラフトに存在できないと、基質切断活性をもたない。このことから、メルトリンβと基質の膜ラフトにおける共局在が、その切断に重要な意義をもつことを明らかにした(Wakatsuki et al., 2004)。

Research Products

• [Publications] Watabe-Uchida M.: "A Novel Metalloprotease-Disintegrin, Meltrin e(ADAM35), Expressed in Epithelial Tissues during Chick Embryogenesis."Dev.Dynamics.. (in press).
• [Publications] Wakatsuki S.: "Lipid rafts identified as locations of ectodomain shedding mediated Meltrinβ/ADAM19"J.Neurochemistry. (in press).
• [Publications] Kurohara, K.: "Essential Roles of Meltrinβ/ADAM19 in Heart Development."Developmental Biol.. 267. 14-28 (2004)