活性型低酸素応答性転写因子HIF-1α遺伝子導入マウスの作製および解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15024247
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 谷本 圭司 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助手 (90335688)
• Keywords: 遺伝子 / 応用動物 / 癌 / ストレス / 発現制御 / hypoxia / hypoxia-inducible factor-1 / transgenic mice

Research Abstract

hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)は低酸素刺激に応答する転写因子で,癌組織の増殖・転移に重要な役割を果たしていると考えられている。本申請は,ヒトで見出された遺伝子型のHIF-1α(活性型HIF-1α)を遺伝子導入したマウスを作製し,癌の増殖・進展および転移能に与える遺伝子型の影響を明らかにしすることを目的とする。ヒト口腔扁平上皮癌検体を用いた解析の結果,P582SまたはA588Tのどちらかの遺伝子アリールを持つ患者(ヘテロ型)の腫瘍は,WT(ホモ型)のそれよりも有意に多くの腫瘍内血管を持つこと,初診時腫瘍径が大きいことを報告し,転写活性化能に違いが認められるHIF-1α遺伝子多型が腫瘍の増殖や進展に関与する可能性を示してきた。本年度までに,CMVプロモーターを用いた,FLAG標識ヒトHIF-1α野性型(WT)またはアミノ酸置換型(P582SおよびA588T)遺伝子発現ベクター導入BALB/cマウス3種,数系統のヘテロ型F2までの交配が進んでおり,現在,導入遺伝子数を揃えたホモ型の交配作製に取り組んでいる。導入ヒトHIF-1α遺伝子やHIF-1標的遺伝子の小腸,腎臓,脾臓などでの高発現が認められ,脾臓の腫大も観察されている。現在,組織および分子レベルでの詳細な解析が進行中である。

Research Products

• [Publications] Toshio Kuwai: "Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma : Association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α."Cancer Science. 95. 149-153 (2004)
• [Publications] Keiji Tanimoto: "Hypoxia-Inducible Factor-1α Polymorphisms Associated with Enhanced Transactivation Capacity, Implying Clinical Significance."Carcinogenesis. 24. 1779-1783 (2003)
• [Publications] Keiji Tanimoto: "Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmacogenomics, Personalized Medicine, and Our Recent Approaches."Annals of Cancer Research and Therapy. 11. 61-72 (2003)
• [Publications] Shin-ichi Hayashi: "The expression and function of estrogen receptor a and β in human breast cancer and its clinical application."Endocrine- Related Cancer. 10. 193-202 (2003)
• [Publications] Teresa Pereira: "Identification of Residues Critical for Regulation of Protein Stability and the Transactivation Function of the Hypoxia-Inducible Factor-1α by the von Hippel-Lindau Tumor Suppresor Gene Product."Journal of Biological Chemistry. 278. 6816-6823 (2003)