Chk2によるがん抑制遺伝子産物p53の活性制御メカニズムの解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15024274
• Research Institution: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• Principal Investigator: 本山 昇 国立長寿医療センター, 研究所・老年病研究部, 室長 (50277282)
• Keywords: Chk2 / p53 / ATM / 細胞周期チェックポイント / リン酸化 / Mdm2 / ゲノム / がん化

Research Abstract

細胞にはDNA損傷を監視し修復するチェックポイント機構が備わっており、ゲノムDNAを安定に維持している。p53はこのようなゲノムの維持機構においてkey playerとして働いている。p53は種々の細胞ストレスに応答してリン酸化・アセチル化などの修飾を受け安定化・活性化されることが明らかになってきたが、この分子メカニズムの全体像はまだまだ不明な点が多く、これらのメカニズムを詳細に解析することが必要であると思われる。私たちは、Chk2は放射線誘導アポトーシスに必須で、p53の安定化に重要な機能を果たすことを示した。本研究において、Chk2がmdm2のSer78をリン酸化し、Mdm2によるp53の分解活性が低下すること明らかにした。
ATMは細胞周期チェックポイント応答の開始において極めて重要な機能を果たしている。実際、ATMはp53のSer15を直接リン酸化することによってp53の制御を行っている。また、ATMはMdm2のSer396をリン酸化し、Mdm2-p53複合体の核外輸送を抑制する。さらに、Chk2のThr68をリン酸化し、Chk2を活性化する。本研究において、私たちは、Chk2によるMdm2のSer78のリン酸化を介して新たなp53の制御メカニズムを明らかにした。このように、チェックポイントの立役者p53の制御は、ATMによって開始される種々のシグナルカスケードによって制御されており、DNA傷害に対してゲノムDNAの安定化を維持している。
Chk2の変異が、家族性乳がんや弧発性のがんにおいて認められており、また、Chk2がp53同様BRCA1、E2F1、PMLやCdc25Aなどを活性化するシグナルトランスデューサーとして作用することが明らかにされつつある。このようなことから、Mdm2のSer78のリン酸化を介したp53の制御のみならずChk2を介した多くの制御経路はtumor suppressorとして作用していると思われる。

Research Products

• [Publications] Umeda J, et al.: "In vivo cooperation between Bcl-xL and the phosphoinositide 3-kinase-Akt signaling pathway for the protection of epidermal keratinocytes from apoptosis."FASEB J.. 17. 610-620 (2003)
• [Publications] Hayashi E, et al.: "Loss of p27^<Kip1> accelerates DNA replication after partial hepatectomy in mice."J.Surg.Res.. 111. 196-202 (2003)
• [Publications] Kasai S, et al.: "Haploinsufficiency of Bcl-x leads to male specific defects in fetal germ cells : differential regulation of germ cell apoptosis between the sexes."Dev.Biol.. 204. 202-216 (2003)
• [Publications] Naka K, et al.: "Stress-Induced Premature Senescence in hTERT-Expressing Ataxia Telangiectasia Fibroblasts."J.Biol.Chem.. 279. 2030-2037 (2004)
• [Publications] Motoyama N, Naka K: "DNA damage tumor suppressor genes and genomic instability."Curr.Opin.Genet.Dev.. 14. 11-16 (2004)
• [Publications] Jack MT, et al.: "DNA-PK and Chk2 synergistically activate a latent population of p53 upon DNA damage."J.Biol.Chem. (in press). (2004)