肝細胞の発生・増殖・分化の分子機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15027202
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 関根 圭輔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (00323569) ; 田中 稔 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 (80321909)
• Keywords: 肝臓 / 幹細胞 / 発生 / 文化 / Notch / サイトカイン / シグナル伝達 / 上皮細胞

Research Abstract

我々はすでにマウス胎生肝臓細胞の培養系を確率して、未分化肝細胞がIL-6ファミリーのOncostatin M(OSM)により分化が誘導されアミノ酸代謝や糖代謝などに関与する様々な酵素の発現することを示してきた。マウスの個体発生に必須のjmjやC/EBPa遺伝子の欠損マウスにこのシステムを応用して、それらが肝細胞分化に必須であることを示した。また、胎児肝臓のDlk陽性細胞が肝細胞と胆管上皮細胞に分化する能力を備えた肝芽細胞(肝幹細胞)であることをすでに示したが、Dlk陽性細胞にはNotch2が発現すること、そのリガンドであるJagged1が門脈域にのみ発現すること、さらにDlk陽性細胞にNotchの活性化型である細胞内ドメインを発現すると肝細胞分化が抑制されて胆管上皮細胞の分化が促進されることから、Notchが肝芽細胞の分化に重要であることを明らかにした。また、成体肝臓が重度の傷害を受けたときに出現する肝幹細胞と考えられるオーバル細胞の遺伝子解析を行い、胎生期の肝芽細胞との比較を進めている。肝臓分化に関する分子生物学的研究が血液・免疫系の研究に比べて進んでいるとはいいがたい。その理由の一つに肝臓の細胞を分離/同定に利用可能な抗体が少ないことがある。そこで、マウスの胎生肝臓細胞に対するモノクローナル抗体を多数作製し、抗原の同定を行うとともに抗原分子の発現解析を進めている。すでに肝類洞内皮細胞を分離する抗体などが得られており、純化した細胞集団を使った遺伝子発現解析等を進めている。

Research Products

• [Publications] Miyajima A.: "Notch signaling controls hepatoblast differentiation by altering the expression of liver-enriched transcription factors."J.Cell Sci.. in press.
• [Publications] Miyajima A.: "Hepatocyte proliferation and tissue remodeling is impaired after liver injury in oncostatin M receptor knockout mice."Hepatology. 39. 635-644 (2004)
• [Publications] Miyajima A.: "Oncostatin M promotes differentiation of fetal hepatocytes in vitro and regulates liver regeneration in vivo."Frontier in hepatology: growth/differentiation and hepatocyte/HCC. in press.
• [Publications] Miyajima A.: "Binding of ovarian cancer antigen CA125/MUC16 to mesothelin mediates cell adhesion."J.Biol.Chem.. 279(10). 9190-9198 (2004)
• [Publications] Miyajima A.: "Isolation of hepatoblasts based on the expression of Dlk/Pref-1."J.Cell Sci.. 116. 1775-1786 (2003)
• [Publications] Miyajima A.: "Impaired differentiation of fetal hepatocytes in homozygous jumonji mice."Mech.Dev.. 120. 791-800 (2003)
• [Publications] Miyajima A.: "Targeted disruption of Oncostatin M receptor results in altered hematopoiesis."Blood. 102. 3154-3162 (2003)
• [Publications] Miyajima A.: "Oncostatin M, a multifunctional cytokine."Reviews of Physiology, Biochemistry and Pharmacology. 149. 39-52 (2003)
• [Publications] Miyajima A.: "A possible role for CD4^+ thymic macrophages as professional scavengers of apoptotic thymocytes."thymocytes J.Immunol.Cutting Edge. 171. 2773-2777 (2003)
• [Publications] Miyajima A.: "Cytokine regulation of liver development."Biochimica et Biophysica Acta. 1592. 303-312 (2003)