神経回路形成における膜型セマフォリン分子の作用機序

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15029234
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 稲垣 忍 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (90151571)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古山 達雄 国立長寿医療研究センター, 室長 (20238702)
• Keywords: セマフォリン / 神経回路 / 退縮 / 成長円錐 / シグナル伝達 / 伸長 / Rhoファミリー / グリア

Research Abstract

分泌型セマフォリンは成長円錐を退縮させる神経反発性の因子として見いだされ神経回路形成に関与していることが知られている。その作用機序はまだよく分かっていないが,アクチン骨格系制御に関与する低分子GTP結合蛋白質が関与していると予想される。1)私達は膜型セマフォリン分子であるSema4Dが胎生期には知覚神経節ニューロンに発現し内在性のNGF依存性に神経突起伸長を促進することを明らかにした(投稿中)。その分子機構を検討した結果、Sema4Dの受容体とNGF受容体の直接の関与はみられなかったので、さらに別の分子が介在すると考えられ検討中である。2)Sema4Dは胎生の知覚神経節や大脳原基ではニューロンや神経幹細胞に発現するが、成熟動物の中枢神経系では神経細胞ではなくグリア細胞に発現していることから、末梢神経系と中枢神経系、さらに胎生期と成熟動物でその発現や役割が大きく異なっていることが予想された。3)これまでに作成した受容体の抗体が免疫組織化学やウエスタンブロットで使えなかったので作りなおしたが、成功していない。受容体であるプレキシンには低分子GTP結合蛋白質Rac1あるいはRhoを活性化するPDZ-RhoGEFが直接結合し,細胞骨格シグナル系にリンクして,成熟動物の脳において神経突起やシナプスの伸長・退縮調節に関与していると思われる。このPDZ-RhoGEFはGPCRを介する三量体Gタンパク質との結合部位を有していることから、脳の複雑な細胞間シグナル伝達からの細胞や袖経突起の形態や運動制御に重要な役割を果たしていると考えられた。4)培養細胞にそれぞれの分子を発現させプレキシンシグナル伝達の分子機構を検討した。Galpha13を介してPDZ-RhoGEF細胞内局在が変化することが明らかになった(未発表データ)。私達はセマフォリン分子が退縮と伸長の両方向のシグナルを引き起こすことを見い出しているがその分子機構の解明をさらに進め、中枢神経系における神経損傷後の神経回路の再生の新たな治療法の開発に貢献したい。

Research Products

• [Publications] Fujioka et al.他6名: "Neurotrophic effect of Semaphorin 4D in PC12 cells"Biochem.Biophys.Res.Comm.. 301. 304-310 (2003)
• [Publications] Furuyama T et al.: "Forkhead transcription factor Fox01(FKHR)-dependent induction of PDK4 gene expression in skeletal muscle during energy depsidation."Biochem J. 375. 365-371 (2003)