RNA結合タンパク質を介したMAPキナーゼシグナルの制御に関する分子遺伝学的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15030229
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 杉浦 麗子 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90294206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 春藤 久人 神戸大学, 医学部, 助教授 (70206259) ; 久野 高義 神戸大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50144564)
• Keywords: MAPキナーゼ / RNA結合タンパク質 / がん化抑制因子 / MAPキナーゼホスファターゼ / 分裂酵母

Research Abstract

研究代表者らは分裂酵母モデル系を用いてMAPキナーゼシグナルの抑制因子を分子遺伝学的に同定するスクリーニングを行ってきた。具体的にはタンパク質脱リン酸化酵素であり免疫抑制薬の標的分子でもあるカルシニューリンと哺乳動物のERK/MAPKと相同な経路であるpmk1MAPキナーゼが桔抗的に機能することを利用し,カルシニューリンノックアウトの表現型を過剰発現することにより相補できる遺伝子群を取得してきた。現在までにMAPキナーゼを脱リン酸化することで抑制するMAPキナーゼホスファターゼPmp1,非リン酸化状態でMAPキナーゼシグナルを抑制するMAPキナーゼキナーゼPek1を同定してきた。
本年度の成果として,同一のスクリーニングにおいて新規RNA結合タンパク質であるRnc1を同定し,Rnc1がMAPキナーゼホスファターゼのmRNAと結合し,安定化することによりMAPキナーゼシグナルの抑制因子として機能することを発見した。さらに,MAPキナーゼがRnc1をリン酸化することによりRnc1のRNA結合能を制御することで,MARKシグナルを負に制御するのフィードバックメカニズムを発見した。また,Rnc1がPmp1 mRNAの3'UTRに存在するUCAUリピート配列に結合することを見出し,Rnc1がPmp1 mRNAに結合し,安定化させるのにUCAUリピート配列が必須であることを発見した。
さらにこれらの発見を基にしてRNAを介するシグナル伝達の制御という特許を出願した。これはMAPキナーゼシグナルの異常な活性化は発ガンなどの病態を引き起こすことからMAPキナーゼホスファターゼをmRNAのレベルで安定化させ発現させることができれば癌や炎症などのMAPキナーゼの活性化が引き金となる病態の治療に貢献できると考えられる。

Research Products

• [Publications] Ogiso-Yasunari: "Lub1 Participates in Ubiquitin Homeostasis and Stress Response via Maintenance of Cellular Ubiquitin Contents in Fission Yeast."Mol.Cell.Biol.. 24(6). 2324-2331 (2004)
• [Publications] Sugiura Reiko: "Upregulation of mRNA in MAPK Signaling : Transcriptional Activation or mRNA Stabilization?"Cell Cycle. 3(3). 286-288 (2004)
• [Publications] Maeda Takuya: "Pmr1 a P-type ATPase, and Pdt1,an Nramp Homolog, Cooperatively Regulate Cell Morphogenesis in Fission Yeast."Genes.Cells. 9(1). 71-82 (2004)
• [Publications] Sugiura Reiko: "Feedback regulation of MAPK signalling by an RNA-binding protein."Nature. 424(6951). 961-965 (2003)
• [Publications] Hirayama Sonoko: "Zinc Finger Protein Prz1 Regulates Ca2+ but Not Cl- Homeostasis in Fission Yeast."J.Biol.Chem.. 278(20). 18078-18084 (2003)