2004 Fiscal Year Annual Research Report

癌および2型糖尿病の病態とスフィンゴ糖脂質マイクロドメイン

Research Project

Project/Area Number	15040202
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	井ノ口仁一北海道大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (70131810)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	五十嵐靖之北海道大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (70091965)
Keywords	生活習慣病 / 2型糖尿病 / ガングリオシド / インスリン抵抗性 / マイクロドメイン
Research Abstract	2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の病態において、脂肪組織より分泌されるTNFαによってSAT-I遺伝子の発現が誘導されることを脂肪細胞とモデル動物において明らかにし、TNFα刺激により脂肪細胞で増加したGM3は2型糖尿病におけるインスリン抵抗性の原因物質であることを世界に先駆けて示した。GM3がインスリン抵抗性の原因物質である理由として、1)TNF刺激脂肪細胞およびインスリン抵抗性モデル動物(ob/obマウス,db/dbマウス,Zuckerラット)では、SAT-I遺伝子の発現上昇に伴うGM3の発現増加が認められる。2)インスリン抵抗性3T3-L1脂肪細胞ではIRはマイクロドメインに存在せず、IRのインターナリゼーションが抑制されインスリンの代謝性シグナルが選択的に抑制される。3)TNF刺激脂肪細胞におけるGM3の増加を、D-PDMPによって阻止すると、インスリン刺激によるIRのインターナリゼーションとマイクロドメインへの集積が回復し、IR-IRS-1シグナルが正常化した。我々は、「マイクロドメイン・シンドローム」という症候群の存在を提唱し、様々な病態におけるマイクロドメイン病の探索・発掘に傾注している。今後、インスリン抵抗性病態におけるマイクロドメインの機能の変化を、プロテオームおよびメタボローム解析、さらには一分子イメージングや構造生物学的手法によって明らかにし、ガンダリオシドGM3の病態生理学的意義の根本的解明を目指したい。