2003 Fiscal Year Annual Research Report
トリプレットリピートの高次構造を制御するドラッグの分子設計とゲノム創薬への展開
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15201042
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
中谷 和彦 京都大学, 工学研究科, 助教授 (70237303)
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| Keywords | トリプレットリピート / ミスマッチ / CAGリピート |
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| Research Abstract |
トリプレットリピートは、リピート数が以上に伸長すると疾病を引き起こすことが知られており、トリプレットリピートの異常な伸長や発症のメカニズムの解明が求められている。近年これらトリプレットリピートが特異な構造を形成することが報告されて、その構造形成と疾患発症との因果関係が強く示唆されている。一般に、CXGリピートを持つDNAは、G:C塩基対とX:Xミスマッチ塩基対からなるヘアピンループを形成しやすいと考えられている。我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考えると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが考えられる。これまでトリプレットリピートに結合するドラッグは全く報告例が無く、我々の開発したドラッグが世界で最初の分子である。
トリプレットリピートの構造変化を制御する分子プローブを用いて、疾患発症との因果関係を明らかにすることを最終目的として、1)ミスマッチ結合ドラッグの構造をリードとして、トリプレットリピートが形成する特異構造を更に安定化、もしくは、不安定化する新規ドラッグの分子設計、合成、評価を行った。具体的には、CAGトリプレットリピートに結合する物質の探索に成功した。2)リピート数とトリプレットリピート高次構造の安定性の相関を明確にし、ゲノム創薬への展開を計るために、RNAレベルでのトリプレット構造の安定化を検討した。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] 中谷和彦ほか: "Induction of a Remarkable Conformational Change in a Human Telomeric Sequence by the Binding of Naphthyridine Dimer : Inhibition of the Elongation of a"J.Am.Chem.Soc.. 125. 662-666 (2003)
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[Publications] 中谷和彦ほか: "Affinity Labeling of a Single Guanine Bulge"J.Am.Chem.Soc.. 125. 8972-8973 (2003)
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[Publications] 中谷和彦ほか: "Formation and Destruction of the Guanine Quartet in solution Observed by Cold-Spray lonization Mass Spectrometry"J.Am.Chem.Soc.. 126. 557-562 (2004)
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[Publications] 中谷和彦ほか: "Detection of Guanine-Adenine Mismatches by Surface Plasmon Resonance Sensor carrving Naphthyridine-Asaguinolone Hybrid on the Surface"Nucleic Acids Res.. 32. 278-286 (2004)
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[Publications] 中谷和彦ほか: "Highly Sensitive Detection of GG Mismatched DNA by Surfaces Immobilized Naphthyridine Dimer through Poly(ethylene oxide) Linkers"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 14. 1105-1108 (2004)
