2005 Fiscal Year Annual Research Report
新しい創薬を目指したアラキドン酸代謝系酵素の構造解析
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15310158
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| Research Institution | Nara Women's University |
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Principal Investigator |
井上 裕康 奈良女子大学, 生活環境学部, 教授 (40183743)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
月原 冨武 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (00032277)
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| Keywords | プロスタグランジン / 組換え蛋白質 / アラキドン酸カスケード / アラキドン酸 / 結晶構造解析 / 核内受容体 / PPAR / FLAP |
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| Research Abstract |
シクロオキシゲナーゼ(COX)はプロスタグランジン産生の律速酵素で、非ステロイド性抗炎症薬の標的分子として広く認められている。COXにはCOX-1とCOX-2の2種類のアイソザイムが存在する。COX-2の発現は様々な場面で種々の調節を受けることから(研究発表文献参照)、炎症以外の作用も明らかになってきた。それはCOX-2選択的阻害剤によっても副作用が生じることに対応すると考えられる。そこで、新しい創薬の標的としてPG産生に関わる膜蛋白質群、関連する核内受容体の構造を解明し、創薬開発の基盤を目指している。現在、膜結合型PGE合成酵素(mPGES)、5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(FLAP)については、昨年から引き続き、X線立体構造解析に適した結晶の獲得を目指し、様々な条件検討を行ってきた。残念ながら、既存の方法による良い結晶は得られていないが、新しく開発されたlipidic cubic phase法によって構造解析に適した結晶が得られる可能性がでてきており、現在も継続中である。一方、核内受容体PPARαは赤ワインに含まれるポリフェノール・レスベラトロールによって活性化し、脳保護効果があることを見出した。この核内受容体には上記で示したFLAPおよびmPGESの阻害剤であるMK-886が結合し、それがアンタゴニストとして働くことが報告されている。これは薬剤開発時の副作用の観点からも重要であると考えられる。PPARαリガンド結合ドメインの結晶構造は既に報告されているが、レスベラトロール存在下での結晶構造は報告されていない。そこで、レスベラトロール存在下での結晶構造解析を目指すとともに、コンピューターシュミレーションを行った。種々のポリフェノール類についてのアゴニスト活性との相関を検討した結果、4位の水酸基がPPAR活性化に必須である可能性を見出した。
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