2003 Fiscal Year Annual Research Report
骨破懐抑制活性を有する天然低分子化合物の作用機構及び骨疾患モデル動物での効果解析
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15380077
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| Research Institution | Chubu University |
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Principal Investigator |
永井 和夫 中部大学, 応用生物学部, 教授 (00011974)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 基泰 中部大学, 応用生物学部, 講師 (90340207)
大西 素子 中部大学, 応用生物学部, 助教授 (00312653)
禹 済泰 中部大学, 応用生物学部, 助教授 (20272693)
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| Keywords | 破骨細胞 / 骨粗鬆症 / 骨吸収 / リベロマイシン / デストラクシン / アポトーシス / 酸性環境 / 選択作用 |
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| Research Abstract |
申請者らは、臨床応用が可能な骨吸収抑制剤を得る目的で、破骨細胞の分化及び成熟破骨細胞の機能発現過程に作用する活性物質を微生物代謝産物中から探索し、デストラクシンとリベロマイシンが破骨細胞の分化及び融合には関与せず活性化破骨細胞に作用し、骨吸収機能を阻害することを見出した。また、リベロマイシンによる骨吸収阻害は活性化破骨細胞のアポトーシス誘導に由来することを明らかにした。
本年度では、リベロマイシンの細胞レベルでの活性化破骨細胞に対する選択的作用のメカニズムの解析を行なうとともに、卵巣摘出骨吸収促進モデル動物での効果を検討することにより骨吸収抑制剤として開発の可能性を見極めることにした。活性化破骨細胞の最も重要な特徴の一つは骨吸収部位につくる酸性環境である。酸性環境は液胞型プロトンATPアーゼによるものであるが、活性化破骨細胞を液胞型プロトンATPアーゼ選択的な阻害剤(コンカナマイシンA)で処理するとリベロマイシンによるアポトーシス誘導は見られなかった。更に、リベロマイシンは破骨細胞の前駆細胞、単核破骨細胞、非活性化破骨細胞においても、培養液を酸性(pH5.5)条件にすると活性化破骨細胞とほぼ同じ濃度でアポトーシスを誘導した。これらの結果からリベロマイシンの活性化破骨細胞に対する選択性は、活性化破骨細胞がつくる酸性環境に由来すること、この酸性環境で3つのカロボン酸を有するリベロマイシンのイオン化が阻害され、細胞内に取り込まれやすくなることが示唆された。また骨粗鬆症モデル動物試験において、リベロマイシン(1-4mg/Kgで1日2回、1ヶ月間ipによる投与)は卵巣摘出による骨吸収促進による骨密度の低下を抑制した。現在骨組織における破骨細胞や骨芽細胞の分布などにつき解析を進めている。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] J-T Woo, H Nakagawa, M Notoya, T Yonezawa, M Ohnishi, K Nagai: "Quercetin suppresses bone resorption by inhibiting differentiation and activation of osteoclasts"Biological Pharm.Bull. 27(印刷中). (2004)
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[Publications] Suda K, Udagawa N, Sato N, Takami M, Itoh K, Woo JT, Takahashi N, Nagai K: "Suppression of osteoprotegerin expression by prostaglandin E(2) is crucially involved in lipopolysaccharide-induced osteoclast formation"J Immunol.. 172. 2504-2510 (2004)
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[Publications] Nakagawa H, Takami M, Udagawa N, Sawae Y, Suda K, Nagai K, Woo JT: "Destruxins, cyclodepsipeptides, block the formation of actin rings and prominent clear zones and ruffled in osteoclasts."Bone. 33. 445-455 (2003)
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[Publications] J Ding, K Nagai, JT Woo: "Insulin-dependent adipogenesis in stromal ST2 cells derived from murine bone marrow."Biosci.Biotechnol.Biochem. 67. 314-321 (2003)
