血管新生関連因子産生制御による血管新生及び血管退縮の誘導についての研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390020
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 平澤 典保 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教授 (80181155)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大内 和雄 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (20006357)
• Keywords: 血管内皮増殖因子 / angiopoietin-1 / endostatin / histamine / prostaglandin E2 / c-Jun N-terminal kinase / RAW264

Research Abstract

炎症性肉芽組織に関わる血管新生の誘発・進展・停止の制御機構について解析した。炎症反応による血管新生の誘発にはPGE2やヒスタミンによる血管内皮増殖因子(VEGF)の産生が関与していることを明らかにしているので、まず、PGE_2によるVEGF産生誘導機序を解析した。マクロファージ様株RAW264細胞をPGE_2で刺激するとVEGF産生が亢進する。このPGE_2によるVEGF産生にはprotein kinase A、p44/42MAP kinase、p38MAP kinaseが関与していること、さらにc-JunN-terminal kinase(JNK)の阻害薬SP600125はPGE_2によるVEGF産生を増大させたことからJNKがVEGFの産生に抑制的に作用していることが示唆された。
また、綿糸誘発増殖型炎症モデルにおいて、血管新生の進展及び停止の分子機構について解析した。肉芽組織中のα-smooth muscle actinの発現量をウェスタンブロット法により解析したところ、ヒスチジン脱炭酸酵素欠損マウスで低下していることが明らかになり、.血管の成熟が減弱していることが示唆された。また血管の成熟に関わるangiopoietin-1(Ang1)の産生にはヒスタミンは直接的には関与していないこと、肉芽組織由来線維芽細胞をVEGF存在下で2時間培養するとAng-1mRNAの増大が認められたことからヒスタミンにより産生が増大したVEGFによりAng1レベルが調節されていることが示唆された。さらに、綿糸を移植してから7日から14日では肉芽組織の退縮と血管の減少が見られるが、このときVEGF量の低下、またVEGFの作用を抑制するendostatin量の増加が見られた。これらの変化はHDC欠損マウスとwild-typeマウスで差が認められなかったことから、ヒスタミンは血管新生の初期反応には関与しているものの、血管の成熟反応及び血管新生の停止反応には関与していないことが示唆された。