グルタミン酸とGABAによる膵ランゲルハンス氏島の血糖調節制御の分子機構

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390026
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 森山 芳則 岡山大学, 大学院・自然科学研究科, 教授 (10150658)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山田 浩司 岡山大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助手 (80325092) ; 大塚 正人 岡山大学, 自然生命科学研究支援センター, 助手 (30243489)
• Keywords: β細胞 / α細胞 / ランゲルハンス氏島 / 血糖 / 糖尿病 / グルタミン酸 / GABA / グルタミン酸トランスポーター

Research Abstract

申請課題の各研究企画につき以下の成果をあげた。
研究計画(1):1-1,α細胞におけるグルタミン酸によるグルカゴン分泌抑制機構を分子レベルで解明した。代謝型受容体mGluR4が介する抑制性cAMPカスケードによるものであった。成果はDiabetes誌に印刷中である。1-2,α細胞の分泌顆粒に存在する小胞型グルタミン酸トランスポーター(VGLUT2)の膜トポロギーを解明した。また部位変異導入法によりVGLUT2の変異体を複数作成し、機能アミノ酸残基の一つを同定することができた。これらの成果に関わる論文を作成中である。1-3、既知のmGluR4アゴニストの10倍以上強力なグルタミン酸誘導体を合成できた。グルカゴン分泌抑制能も10倍以上であった。これは有望なグルカゴン分泌抑制薬である。現在、この物質をリード化合物として複数の誘導体を合成中である。現在、特許申請の準備を進めている。研究計画(2):2-1、β細胞に発現している新しいイオン型グルタミン酸受容体を同定した。この成果は現在論文としてDiabetesに投稿中である。2-2,SLMVsの構成蛋白の一つとして神経型と異なった新しい小胞型GABAトランスポーター(vesicular GABA transporter, VGAT)を同定した。成果はDiabetesに掲載された。研究計画(3)、グルタミン酸によるソマトスタチンの分泌促進現象を発見した。2-1でふれた新しい受容体がここでも関与していた。成果は現在投稿中である。
以上、研究計画は極めて順調に進んでいる。ほとんどの企画が当初の目標を既に達成、2年目で予定される計画に取り組んでいる。

Research Products

• [Publications] M.Hayashi, M.Otsuka, R.Morimoto, A.Muroyama, S.Uehara, A.Yamamoto, Y.Moriyama: "Vesicular inhibitory amino acid transporter is present in glucagon-containing secretory granules in αTC6 cells, mouse clonal α cells, and α cells of islets of Langerhans."Diabetes. 52. 2066-2074 (2003)
• [Publications] T.F.Taraschi, M.O'Donnell, S.Martinez, T.Schneider, D.Trelka, L.Tilley, Y.Moriyama: "Generation of an erythrocyte protein secretory system by Plasmodium falciparum Malaria parasites."Blood. 102. 3420-3426 (2003)
• [Publications] M.Hayashi, R.Morimoto, A.Yamamoto, Y.Moriyama: "Expression and localozation of vesicular glutamate transporters in pancreatic islts, upper gastrointestinal tract, and testis."The Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 51. 1375-1390 (2003)
• [Publications] Y.Moriyama, M.Hayashi, S.Yatsushiro: "Vacuolar proton pump in Plasmodium falciparum."J.Bioenerg.Biomembr.. 35(4). 367-375 (2003)
• [Publications] Y.Moriyama, M.Hayashi: "Glutamatergic signaling in islet of Langerhans : A thread entangled. (review)"TRENDS in Pharmacological Sciences. 24. 511-517 (2003)
• [Publications] 高森 茂雄, 森山 芳則: "グルタミン酸化学伝達の鍵分子:小胞型グルタミン酸トランスポーター(special review)"細胞工学. 22(4). 441-447 (2003)
• [Publications] 高森茂雄, 森山芳則: "小胞型グルタミン酸トランスポーターの発見とグルタミン酸シグナリングの新展開(short review)"蛋白質核酸酵素. 48(13). 1816-1823 (2003)
• [Publications] T.Anno, S.Uehara, H.Katagiri, Y.Ohta, K.Ueda, H.Mizuguchi, Y.Moriyama, Y.Oka, Y.Tanizawa: "Overexpression of constitutively activated glutamate dehydrogenase induces insulin secretion through enhanced glutamate oxidation."Am.J.Physiol.Endocrinol Metab.. 286(2). E280-E285 (2004)
• [Publications] S.Uehara, A.Muroyama, N.Echigo, R.Morimoto, M.Otsuka, S.Yatsushiro, Y.Moriyama: "Metabotropic glutamate receptor type 4 is involved in auto-inhibitory cascade for glucagon secretion α cells of islet of Langerhans."Diabetes. 53(in press). (2004)
• [Publications] Y.Moriyama, A.Yamamoto: "Glutamatergic chemical transmission : Look! Here, there, and anywhere. (mini-review)"J.Biochem.. 135(2). 155-163 (2004)
• [Publications] 森山芳則: "血糖制御の新しい視点:ランゲルハンス氏島におけるグルタミン酸シグナリング(総説)"糖尿病学 (株)診断と治療社. (印刷中). (2004)
• [Publications] 森山芳則: "グルタミン酸によるα細胞とβ細胞の分泌機能制御(総説)"分子糖尿病学の進歩. (印刷中). (2004)