2003 Fiscal Year Annual Research Report

ヘリックス性ペプチドの機能面区別化と抗HIV剤への展開

Research Project

Project/Area Number	15390037
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	大高章京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	玉村啓和京都大学, 薬学研究科, 講師 (80217182)
Keywords	HIV-1 / 膜融合 / α-helix / SARS / SARS-CoV / 抗ウイルス剤
Research Abstract	本研究では、HIV-1の外皮糖蛋白質であるgp41由来の区分ペプチドが、HIV-1/Cell融合を阻害し、抗HIV-1活性を発現する点に着目し、gp41由来ペプチドを基盤とした有効な抗HIV剤の開発を行うことを目的とするものである。今年度は以下の諸点について検討を加えた。本研究は動的分子メカニズムを標的としたgp41由来ペプチドを基盤とする抗HIV剤の開発研究である。基本戦略として、(1)gp41分子には3種類の動的分子メカニズムに関与する配列が存在する、(2)各配列を有するペプチドは基本的にα-helixを形成することによりその機能を発揮する、(3)それぞれのα-helixペプチドは、2つのα-helical surfaceに分類可能である、(4)それぞれのα-helical surfaceの機能改変(機能向上、機能削除など)を施したペプチドは抗HIV活性を示すであろう、との認識の下、次のような研究を行った。 6-helix bundle形成をターゲットとした阻害剤の創製C34分子を基盤分子とし、α-helix形成能、N領域から形成されるα-helical triple strandへの結合能を指標に(X-EE-XX-KK:E=Glu, K=Lys)なるモチーフの5回繰り返しペプチド(SC35EK)がC34を上回る抗HIV活性を示すことを明らかにするとともに、X残基の最適化、モジュール構造の簡略化、ついて検討を加えた。さらに、本年度はじめにSARSが大問題になった点を考慮し、上記のX-EE-XX-KK概念を利用してHIV-1と同じく抗SARS-CoV剤が可能ではないかと考え、実際に行って見たところ、ナノモルオーダーで活性を示すペプチドを見出した。今後は、抗HIV剤への展開に加え、抗SARS-CoV剤への展開も図る予定である。

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Akira Otaka et al.: "SmI_2-Mediated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates with Application to the Synthesis of Functionalized (Z)-Fluoroalkene Type Dipeptide Isosteres"J.Org.Chem.. 69. 1634-1645 (2004)
[Publications] Akira Otaka et al.: "Synthesis of fluorine-containing Bioisosteres corresponding to phosphoamino acids and dipeptide units"Biopolymers. 76. 140-149 (2004)
[Publications] Nobutaka Fujii et al.: "Molecular-size Reduction of a Potent CXCR4-chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation- and Sequence-based Libraries"Angew.Chem., Int.Ed.. 42. 3251-3253 (2003)
[Publications] Akira Otaka et al.: "Application of Samarium Diiodide (SmI_2)-induced Reduction of γ-Acetoxy-α,β-enoates with α-Specific Kinetic Electrophilic Trapping for the Synthesis of Amino Acid Derivatives"Chem.Commun.. 1834-1835 (2003)
[Publications] Hirokazu Tamamura et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)
[Publications] Hirokazu Tamamura et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists"Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

ヘリックス性ペプチドの機能面区別化と抗HIV剤への展開

Principal Investigator

大高 章 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)

Research Products

[Publications] Akira Otaka et al.: "SmI_2-Mediated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates with Application to the Synthesis of Functionalized (Z)-Fluoroalkene Type Dipeptide Isosteres"J.Org.Chem.. 69. 1634-1645 (2004)

[Publications] Akira Otaka et al.: "Synthesis of fluorine-containing Bioisosteres corresponding to phosphoamino acids and dipeptide units"Biopolymers. 76. 140-149 (2004)

[Publications] Nobutaka Fujii et al.: "Molecular-size Reduction of a Potent CXCR4-chemokine Antagonist Using Orthogonal Combination of Conformation- and Sequence-based Libraries"Angew.Chem., Int.Ed.. 42. 3251-3253 (2003)

[Publications] Akira Otaka et al.: "Application of Samarium Diiodide (SmI_2)-induced Reduction of γ-Acetoxy-α,β-enoates with α-Specific Kinetic Electrophilic Trapping for the Synthesis of Amino Acid Derivatives"Chem.Commun.. 1834-1835 (2003)

[Publications] Hirokazu Tamamura et al.: "Synthesis of Potent CXCR4 Inhibitors Possessing Low Cytotoxicity and Improved Biostability Based on T140 Derivatives"Org.Biomol.Chem.. 1. 3656-3662 (2003)

[Publications] Hirokazu Tamamura et al.: "Enhancement of the T140-based Pharmacophores Leads to the Development of More Potent and Bio-stable CXCR4 Antagonists"Org.Biomol.Chem.. 1. 3663-3669 (2003)

大高章京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20201973)