2003 Fiscal Year Annual Research Report

TNFにより誘導される活性酸素依存性細胞障害のメカニズムの解明とその治療への応用

Research Project

Project/Area Number	15390131
Research Institution	Juntendo University
Principal Investigator	中野裕康順天堂大学, 医学部, 講師 (70276476)
Keywords	TNF / NF-□B / 活性酸素 / MAPキナーゼ / ネクローシス / アポトーシス / TRAF / 抗酸化剤
Research Abstract	TRAF2/TRAF5ダブルノックアウト(DKO)マウスおよびNF-κBの主なコンポーネントの一つであるp65ノックアウト(p65KO)マウス由来の胎児線維芽細胞(MEF)を用いた実験より、これらの細胞はTNF刺激により通常の野性型細胞では認められない活性酸素(ROS)の蓄積が生じ、このROSが遷延化するMAPキナーゼの活性化やネクローシス誘導に必須の役割を果たしていることを明らかにした。このことは、NF-κBの新たな機能として、通常ではNF-κB依存性に誘導される遺伝子が、ROSの蓄積を抑制していることを示している(EMBO J 22;3898-3909,2003)。そこで、どのような分子の発現上昇を介しているかを明らかにするために、マイクロアレイを用いてTNF刺激により誘導される遺伝子群を野性型細胞およびDKO細胞で比較した。その結果、superoxide dismutase(SOD)2,NADH-ubiquinone oxidoreductase, glutathione S-transferase theta 2などの抗酸化分子の発現が野性型細胞ではTNF刺激により誘導されるのに対し、DKO細胞ではその発現誘導が低下していた。以上よりNF-κBは抗酸化分子の発現誘導を介して、ROSの蓄積を抑制している可能性が示唆された(論文投稿中)。また遷延化するMAPKの活性化に関与するMAPKKKを同定するために、まずこれまでにROSにより活性化されることの知られているASK1の不活性型をDKOおよびp65KO MEFに発現させ、遷延化するMAPKの活性化が抑制されるかを検討した。その結果、残念ながら抑制効果は認められなかったことより、ROS依存性のMAPKの活性化にはASK1は必須ではなく、その他のMAPKKKも関与している可能性が示唆された。

Research Products
(9 results)

All Other

All Publications (9 results)

[Publications] Sakon, S. et al.: "NF-κB inhibits TNF-induced accumulation of ROS that mediate prolonged MAPK activation and necrotic cell death"EMBO J.. 22. 3898-3909 (2003)
[Publications] Hur, G.M.et al.: "The death domain kinase RIP has an essential role in DNA damage-induced NF-κB activation"Genes Dev. 17. 873-882 (2003)
[Publications] Luftig, M. et al.: "Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 activation of NF-κB through IRAK1 and TRAF6"Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 15595-15600 (2003)
[Publications] Sakurai, H. et al.: "Tumor Necrosis Factor α-induced IKK Phosphorylation of NF-κB p65 on Serine 536 Is Mediated through the TRAF2,TRAF5,and TAK1 Signaling Pathway"J Biol Chem. 278. 36916-36923 (2003)
[Publications] Saitoh, T. et al.: "TWEAK Induces NF-κB2 p100 Processing and Long Lasting NF-□B Activation"J Biol Chem. 278. (2003)
[Publications] Chen, M.C.et al.: "The Role of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in Lymphotoxin-β Receptor-mediated Cell Death"J Biol Chem. 278. 16073-16081 (2003)
[Publications] Kanazawa, K. et al.: "TRAF5 functions in both RANKL- and TNFα-induced osteoclastogenesis"J Bone Miner Res. 18. 443-450 (2003)
[Publications] Okazaki, T. et al.: "Phosphorylation of serine 276 is essential for p65 NF-κB subunit-dependent cellular responses"Biochem Biophys Res Commun. 300. 807-812 (2003)
[Publications] Yamada, T. et al.: "Effects of PU.1-induced mouse calcium calmodulin-dependent Kinase I-like kinase (CKLiK) on apoptosis of murine erythroleukemia cells"Exp Cell Res. (2003)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

TNFにより誘導される活性酸素依存性細胞障害のメカニズムの解明とその治療への応用

Principal Investigator

中野 裕康 順天堂大学, 医学部, 講師 (70276476)

Research Products

[Publications] Sakon, S. et al.: "NF-κB inhibits TNF-induced accumulation of ROS that mediate prolonged MAPK activation and necrotic cell death"EMBO J.. 22. 3898-3909 (2003)

[Publications] Hur, G.M.et al.: "The death domain kinase RIP has an essential role in DNA damage-induced NF-κB activation"Genes Dev. 17. 873-882 (2003)

[Publications] Luftig, M. et al.: "Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 activation of NF-κB through IRAK1 and TRAF6"Proc Natl Acad Sci U S A. 100. 15595-15600 (2003)

[Publications] Sakurai, H. et al.: "Tumor Necrosis Factor α-induced IKK Phosphorylation of NF-κB p65 on Serine 536 Is Mediated through the TRAF2,TRAF5,and TAK1 Signaling Pathway"J Biol Chem. 278. 36916-36923 (2003)

[Publications] Saitoh, T. et al.: "TWEAK Induces NF-κB2 p100 Processing and Long Lasting NF-□B Activation"J Biol Chem. 278. (2003)

[Publications] Chen, M.C.et al.: "The Role of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 in Lymphotoxin-β Receptor-mediated Cell Death"J Biol Chem. 278. 16073-16081 (2003)

[Publications] Kanazawa, K. et al.: "TRAF5 functions in both RANKL- and TNFα-induced osteoclastogenesis"J Bone Miner Res. 18. 443-450 (2003)

[Publications] Okazaki, T. et al.: "Phosphorylation of serine 276 is essential for p65 NF-κB subunit-dependent cellular responses"Biochem Biophys Res Commun. 300. 807-812 (2003)

[Publications] Yamada, T. et al.: "Effects of PU.1-induced mouse calcium calmodulin-dependent Kinase I-like kinase (CKLiK) on apoptosis of murine erythroleukemia cells"Exp Cell Res. (2003)

中野裕康順天堂大学, 医学部, 講師 (70276476)