T細胞―抗原提示細胞相互作用を介した免疫寛容制御機構の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390155
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 石井 直人 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (60291267)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅尾 裕信 山形大学, 医学部, 教授 (80250744)
• Keywords: T細胞 / 抗原提示細胞 / 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / 制御性T細胞 / OX40リガンド

Research Abstract

免疫寛容は自己免疫疾患やアレルギー発症防御に必須の免疫機構であるが、免疫寛容維持と破綻の分子機構の詳細は明らかではない。我々は最近、OX40L遺伝子導入(Tg)マウスが末梢性免疫寛容破綻を伴う自己免疫様病態(炎症性腸疾患(IBD)発症)を呈することを見いだした。そこで、OX40シグナルによるT細胞免疫寛容破綻機構の解明を目的として、本研究を実施した。免疫寛容維持に必須とされるCD25陽性CD4陽性制御性(Treg)T細胞上に恒常的にOX40が発現することを見いだした。そこで、Treg細胞機能とOX40シグナルに何らかの関連性があると考え、OX40L発現抗原提示細胞(APC)存在下でのTreg細胞機能を検討した。その結果、野生型マウス由来APC存在下ではT細胞活性化抑制効果を発揮したTreg細胞が、OX40L-Tgマウス由来APC存在下では全く抑制効果が発揮できないことを見いだした。この結果はOX40シグナルによってTreg細胞機能が破綻したことを意味する。さらに、CD25陰性CD4陽性T細胞とTreg細胞をRAG2欠損マウスに移植し、生体内でのTreg細胞機能を検討した。RAG2欠損マウスにCD25陰性CD4陽性T細胞のみを移入するとIBDを発症するが、Treg細胞を共移入すると、Treg細胞の免疫寛容維持機能により疾患発症が完全に抑制される。ところが、OX40L-Tg/RAG2欠損マウスをレシピエントに用いると、Treg細胞を共移入しても全くIBD発症は抑制できなかった。すなわちin vivoにおいても過剰なOX40-OX40L結合がTreg細胞機能を破綻させた。以上の結果より、OX40L-TgマウスにおけるIBD発症のひとつの機序として、OX40L過剰(あるいは異所性)発現がTreg細胞依存性免疫寛容を破綻させる可能性が示唆された。

Research Products

• [Publications] Kato, H., Kojima, H., Ishii, N., Hase, H., Imai, Y., Fujibayashi, T., Sugamura, K., Kobata, T.: "Essential role of OX40L on B cells in persistent alloantibody production following repeated alloimmunizations"J.Clin.Immunol.. (印刷中). (2004)
• [Publications] Andarini, S., Kikuch, T., Nukiwa, M., Pradono, P., Suzuki, T., Ohkouchi, S., Inoue, A., Maemondo, M., Ishii, N., Saijo, Y., Sugamura, K., Nukiwa, T.: "Adenovirus Vector-Mediated in vivo gene transfer of OX40 ligand to tumor cells enhances anti-tumor immunity of tumor-bearing hosts"Cancer Res.. (印刷中). (2004)
• [Publications] Takeda, I., Ine, S., Killeen, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Satomi, S., Sugamura, K., Ishii, N.: "Distinct roles for the OX40-OX40L interaction in regulatory and non-regulatory T cells"J.Immunol.. 172. 3580-3589 (2004)
• [Publications] Kanazawa, C., Morita, E., Yamada, M., Ishii, N., Miura, S., Asao, H., Yoshimori, T., Sugamura, K.: "Effects of deficiencies of STAMs and Hrs, mammalian class E Vps proteins, on receptor downregulation"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 848-856 (2003)
• [Publications] Ishii, N., Ndhlovu, L.C., Murata, K., Sato, T., Kamanaka, M., Sugamura, K.: "OX40(CD134)and OX40 ligand interaction plays an adjuvant role during in vivo Th2 responses"Eur.J.Immunol.. 33. 2372-2381 (2003)
• [Publications] Kikuchi, K., Ishii, N., Asao, H., Sugamura, K.: "Identification of AMSH-LP containing a Jab1/MPN domain metalloenzyme motif"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 306. 637-643 (2003)