2003 Fiscal Year Annual Research Report

負のフィードバック制御による免疫抑制機構

Research Project

Project/Area Number	15390156
Research Institution	Chiba University
Principal Investigator	斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)
Keywords	Gab2 / CTLA-4 / T細胞活性化 / 免疫抑制 / アダプター分子 / co-stimulation / ITAM / ラフト
Research Abstract	本研究では、T細胞の抑制制御系の解析を目指し、TCR下流の抑制シグナル分子Gab2と抑制co-receptor CTLA-4、及び新たな観点からのNFAM-1、Cbpを介する抑制系の解析を行った。Gab2のin vivoでのT細胞活性の抑制を解析するためにGab2および変異Gab2のトランスジェニックマウスを作製し、TCR-Tgと掛け合わせてT細胞分化を解析した。HY-Tg,OTII-Tgの両者でGab2発現によってポジティブおよびネガティブ選択の両者で抑制が見られ、in vivoでもTCRシグナルを負に制御していることが判明した。抑制性co-receptor CTLA-4のin vivo機能を解析するためにWTおよび細胞内領域を欠損した(TL)CTLA-4-Tgマウスを作製し、解析した。2次応答においてより強い抑制が見られたが、驚いたことに、1次応答で抑制が見られたTL-Tgが、2次応答では抑制が見られなかった。これは記憶細胞応答におけるCTLA-4の要求性の差を反映していると考えられる。また、CTLA-4が重要と考えられている制御T細胞(Treg)の抑制活性におけるCTLA-4の必要性を、欠損マウスとTgマウスを用いて検討した結果、Tregの抑制活性の発現にはCTLA-4は必ずしも必要ない、という結果を得た。また同様に、T細胞のホメオスタティックな増殖にもCTLA-4の有無は関係しない事が判明した。新しく同定したITAM+分子NFAM-1の機能に関しては、TgマウスではB細胞分化を抑制するが、詳細な解析からプレB細胞の段階で分化障害を起こす事が判明した。今年度は更にNFAM-1ノックアウトマウスの作製、およびモノクローナル抗体の作製に成功したので、これらを用いてより生理的な解析が可能になると思われる。Cbp/PAGを介する制御系の解析に関しては、WTおよび変異Cbp-Tgマウスを作製したので、今後の解析が可能になる。

Research Products

(13 results)

All Other

All Publications (13 results)

[Publications] Matsumoto, K.: "Fc receptor-independent development of autoimmune glomerulonephritis in lupus-prone MRL/lpr mice."Arthritis Rheum.. 48・2. 486-494 (2003)
[Publications] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)
[Publications] Arase, N.: "IgE-mediated activation of NK cells through Fc γ RIII."J.Immunol.. 170・6. 3054-3058 (2003)
[Publications] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)
[Publications] Fujii, T.: "Predominant role of Fc γ RIII in the induction of accelerated nephrotoxic glomerulonephritis."Kidney Intl.. 64. 1406-1416 (2003)
[Publications] Best, D.: "GPVI levels in platelets : relationship to function at high shear."Blood. 102. 2811-2818 (2003)
[Publications] Suzuki, N.: "IRAK-4 is required for LPS-induced activation of antigen-presenting cells."J.Immunol.. 171. 6065-6071 (2003)
[Publications] Nagafuku, M.: "Reduction of glycosphingolipid level in lipid rafts affects an expression state and function of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, but does not impair signal transduction via the T cell receptor."J.Biol.Chem.. 278・51. 51920-51927 (2003)
[Publications] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)
[Publications] Shiratori, I.: "Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor."J.Exp.Med.. 199・4. 525-533 (2004)
[Publications] Kuroyama, H.: "Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press).
[Publications] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).
[Publications] Ishizuka, M.: "Overexpression of human acyl CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis."Exp.Cell.Res.. (in press).

2003 Fiscal Year Annual Research Report

負のフィードバック制御による免疫抑制機構

Principal Investigator

斉藤 隆 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)

Research Products

[Publications] Matsumoto, K.: "Fc receptor-independent development of autoimmune glomerulonephritis in lupus-prone MRL/lpr mice."Arthritis Rheum.. 48・2. 486-494 (2003)

[Publications] Yamasaki, S.: "Gads/Grb2-mediated association with LAT is critical for the inhibitory function of Gab2 in T cells."Mol.Cell.Biol.. 23・7. 2515-2529 (2003)

[Publications] Arase, N.: "IgE-mediated activation of NK cells through Fc γ RIII."J.Immunol.. 170・6. 3054-3058 (2003)

[Publications] Saito, T.: "Negative feedback of T cell activation through inhibitory adaptors and co-stimulatory receptors."Immunol.Rev.. 192. 143-160 (2003)

[Publications] Fujii, T.: "Predominant role of Fc γ RIII in the induction of accelerated nephrotoxic glomerulonephritis."Kidney Intl.. 64. 1406-1416 (2003)

[Publications] Best, D.: "GPVI levels in platelets : relationship to function at high shear."Blood. 102. 2811-2818 (2003)

[Publications] Suzuki, N.: "IRAK-4 is required for LPS-induced activation of antigen-presenting cells."J.Immunol.. 171. 6065-6071 (2003)

[Publications] Nagafuku, M.: "Reduction of glycosphingolipid level in lipid rafts affects an expression state and function of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, but does not impair signal transduction via the T cell receptor."J.Biol.Chem.. 278・51. 51920-51927 (2003)

[Publications] Sakurai, D.: "FcεRIγ-immunoreceptor tyrosine-based activation motif is differentially required for mast cell function in vivo."J.Immunol.. 172・4. 2374-2381 (2004)

[Publications] Shiratori, I.: "Activation of natural killer cells and dendritic cells upon recognition of a novel CD99-like ligand by paired immunoglobulin-like type 2 receptor."J.Exp.Med.. 199・4. 525-533 (2004)

[Publications] Kuroyama, H.: "Identification of a novel isoform of ZAP-70, truncated ZAP kinase."Biochem.Biophys.Res.Commun.. (in press).

[Publications] Yamasaki, S.: "The quantity and duration of FcRγ signals determines mast cell degranulation and survival."Blood. (in press).

[Publications] Ishizuka, M.: "Overexpression of human acyl CoA thioesterase upregulates peroxisome biogenesis."Exp.Cell.Res.. (in press).

斉藤隆千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (50205655)