2005 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝子変異のホットスポットの成因機構の解明と環境化学物質の発がんリスク評価
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15390187
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
川西 正祐 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10025637)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
村田 真理子 三重大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (10171141)
及川 伸二 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (10277006)
平工 雄介 三重大学, 大学院医学系研究科, 助手 (30324510)
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| Keywords | がん / ホットスポット / クラスターDNA損傷 / 活性酸素 / 付加体 / 環境化学物質 / 発がん性との相関 / p53遺伝子 |
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| Research Abstract |
がん化における遺伝子変異の主要な部位がホットスポットでる。しかし、なぜその部位がホットスポットになるのかという最も重要な問題は、未だ解明されていない。本研究の目的は、環境化学物質とその代謝物によるクラスターDNA損傷、すなわち連続した塩基における損傷の塩基配列特異性を解析し、ホットスポットの成因機序を明らかにする。本年度は、環境発がん物質やその代謝物によるクラスターDNA損傷性の程度を評価し、発がん性との相関を検討した。
芳香族アミンのo-アニシジン、o-ジアニシジンは、染料の原料として用いられ、National Toxicology Programの発がん性の報告では、o-アニシジンはpositive、o-ジアニシジンはclear evidenceと評価されている。マウスにおいてo-ジアニシジンはo-アニシジンに比してより多様な臓器で発がんをもたらすことが報告されている。我々は、o-アニシジンおよびo-ジアニシジンによるDNA損傷について解析した結果、薬物代謝酵素CYP4501A2の存在下でDNA損傷性が認められ、p53遺伝子のホットスポットの5'-ACG-3'配列のCGにおいて顕著な2塩基連続損傷を起こした。またo-アニシジンよりo-ジアニシジンの方が強いDNA損傷性を示した。これらの結果は、o-ジアニシジンの方がo-アニシジンより多様な臓器で強い発がん性を示すという報告と良く一致し、極めて興味深い知見が得られた。さらに、ロケット燃料に含まれる発がん物質テトラニトロメタンで処理したチロシン(Tyr)およびTyrを含むペプチド(Lys-Tyr-Lys)がCu(II)およびNADHの存在下でp53遺伝子のホットスポットのコドン273の相補対である5'-ACG-3'配列のC、およびコドン282の相補対である5'-CCG-3'配列のGを顕著に損傷した。栽培マッシュルームに含まれる4-ヒドラジノ安息香酸は、生体内の金属の存在下で活性酸素生成と付加体形成によりDNAを損傷し発がんに関与する可能性が示された。
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