サイトカインシグナル抑制因子による致死性エンドトキシン病態の治療と予防

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390220
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 筒井 ひろ子 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (40236914)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 安田 好文 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (50333539)
• Keywords: エンドトキシン・LPS / MyD88 / 肝障害 / 肝再生 / SOCS-1 / SOCS-3 / Toll様受容体 / Propionibacterium acnes

Research Abstract

Propionibacterium acnes加熱死菌とLPSを投与することで誘導される急性肝障害は、T細胞やB細胞を欠くRAG2欠損マウスでも発症することから、自然免疫応答のみで肝障害が誘導されることが判明した。更に、自然免疫シグナル受容体であるToll様受容体の共通のシグナルアダプターであるMyD88を欠くマウスは、予想通り本肝障害に対して抵抗性であるが、P.acnesによる誘導されるはずの肝肉芽腫の形成不全も観られた。IFN-γあるいはIL-12が、肝肉芽腫形成に必須であることから、NK細胞の重要性が明らかとなり、現在その役割を詳細に検討中である。平行して、肝障害後の肝再生における、サイトカインとその抑制因子の重要性を検討するために、マウスを用いて、部分肝切除を行った。MyD88欠損マウスは、部分肝切除後の野生型マウスに観られる炎症性サイトカインの誘導が全く観察されず、また、肝再生も著しく遷延した。このことから、肝臓における肝細胞の再生起点にはMyD88を介したシグナルが必須であることが判明した。さらに、TLR/MyD88シグナルの抑制因子である、SOCS-1の役割を検討するために、SOCS-1をコードする組み換えアデノウィルスを作製し、ウィルスを接種した後に肝切除を行い、コントロールウィルスを接種したマウスのそれと比較した。その結果、SOCS-1アデノウィルス感染マウスでは、肝再生の遅延が観察された。また、肝再生に必要なIL-6シグナリングの抑制因子であるSOCS-3についても同様の検討を実行した。その結果、外来性のSOCS-3も肝再生を著しく遷延させることが判明した。以上の結果から、肝細胞傷害とそれに引き続く肝再生に、MyD88ならびにSOCS-1/3が重要な役割を果たすことが明らかとなった。現在、これらの研究結果に関する論文を作成中である。

Research Products

• [Publications] Hayashi, H., 他: "TGF-β down-regulates IFN-γ production in IL-18 treated NK cell line LNK5E6"Biochem.Biophys.Res.Commun.. 300. 980-985 (2003)
• [Publications] Tsuji, N.M., 他: "Roles of caspase-1 in Listeria infection in mice"Int.Immunol.. 16. 335-343 (2004)
• [Publications] Itoi, H., 他: "Differential induction of interleukin-18 receptor a chain between CD4+ and CD8+ T cells during acute graft-versus disease in mice"J.Interferon Cytokine Res.. 印刷中. (2004)
• [Publications] Fujimoto, M., 他: "Inadequate induction of SOCS-1 causes systemic autoimmune diseases via impaired regulatory T cell function"Int.Immunol.. 16. 303-314 (2004)
• [Publications] Ogushi, M., 他: "Nuclear Factor κB decoy oligodeoxynucleotides prevent endotoxin-induced fatal liver failure in a murine model"Hepatology. 38. 335-344 (2003)
• [Publications] Nakano, H., 他: "Persistent secretion of IL-18 in the skin contributes to IgE response in mice"Int.Immunol.. 15. 611-621 (2003)
• [Publications] Tsutsui, H., 他: "Cytokine-induced inflammatory liver injuries"Curr.Mol.Med.. 7. 545-559 (2003)
• [Publications] Matsui, K., 他: "Pathophysiological roles for interleukin-18 in inflammatory arthritis"Expert Opinion on Therapeutic Targets. 7. 701-724 (2003)
• [Publications] Tsutsui, H., 他: "Interleukin-18 in "Encyclopedia of Hormones""Academic Press. 2154 (2003)
• [Publications] Tsutsui, H., 他: "IL-18 and IL-18 receptor knockout mice in "Cytokine Knockouts""Humana Press Inc. Totowa NJ. 471 (2003)
• [Publications] Okamura, H., 他: "Interleukin-18 [IL-IF4] in "The Cytokine Handbook" 4th Edition"Elsevier Science Ltd.. 1572 (2003)