ドミナント・ネガティブタイプのHIF-1を用いた膵癌の分子標的療法の開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390222
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 小林 隆彦 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (80333607)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 正伸 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助教授 (80241321)
• Keywords: 膵癌 / 低酸素適応 / HIF-1 / 血管新生 / ドミナント・ネガティブ

Research Abstract

低酸素適応を制御する転写因子、hypoxia inducible factor-1(HIF-1)の発現を膵癌細胞株において検討したところ、正常酸素分圧下でもHIF-1を恒常的に発現し、アポトーシス抵抗性を誘導していることを報告してきた。そこでHIF-1の機能抑制を目指し、Dominant negativeタィプのHIF-1(DN HIF-1)を作成し、膵癌細胞に導入することによって細胞増殖能を低下させる可能性を検討した。膵癌細胞株に導入されたDN HIF-1によりHIF-1は機能阻害され、アポトーシス感受性が回復し、マウス皮下腫瘍モデルにおいてもDN HIF-1は膵癌細胞の増殖抑制効果を示した。
TAT融合蛋白は、ほぼ100%の効率で目的蛋白質を直接癌細胞に導入しうる新しい技術であるが、今後はTAT融合DN HIF-1を作成し、膵癌治療での有効性を検討する予定である。このTAT融合DN HIF-1を利用した膵癌治療は、進行膵癌にも応用しうるモデルとなることが期待される。
一方で、低酸素下で誘導される血管新生因子をDNAマイクロアレー法にて網羅的に検索したところ、低酸素下において、adrenomedullin(AM)が誘導されることを見出した。また、膵癌のマウス皮下腫瘍モデルにおいて、AMの効果を阻害する目的で、adrenomedullin antagpnist(AMA)のペプチドを投与したところ、腫瘍組織の血管新生を抑制し、腫瘍の劇的な退縮が得られた。現在はAMA発現ベクターをマウスに投与することによる膵癌の生体内増殖の阻害効果を検討している。

Research Products

• [Publications] Jian Chen: "Dominant-Negative Hypoxia-Inducible Factor-1α Reduces Tumorigenicity of Pancreatic Cancer Cells through the Suppression of Glucose Metabolism"American Journal of Pathology. 162. 1283-1291 (2003)
• [Publications] Ishikawa, T.: "Adrenomedullin antagonist suppresses in vivo growth of human pancreatic cancer cells in SCID mice by suppressing angiogenesis"Oncogene. 22. 1238-1292 (2003)