2005 Fiscal Year Annual Research Report
デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける骨格筋再生障害の分子機序の解明
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15390281
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| Research Institution | National Institute of Neuroscience, NCNP |
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Principal Investigator |
武田 伸一 国立精神・神経センター, 遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 友子 国立精神・神経センター, 遺伝子疾患治療研究部, 室長 (00342931)
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| Keywords | α1-syntrophin / ジストロフィン複合体 / 尾部懸垂 / ノックアウトマウス / nNOS / 筋再生 / 筋肥大 / シグナル伝達 |
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| Research Abstract |
ジストロフィン欠損による筋ジストロフィーにおいては、細胞内シグナル伝達機構の異常の関与が注目されている。我々はジストロフィン欠損で、二次的に形質膜から失われるジストロフィン結合タンパク質の一つであるα1-シントロフィンの欠損マウスにおいて、筋再生異常を生ずることを明らかにした(J Cell Biol 158:1097-1107, 2002)。同欠損マウスにおける筋再生異常は、ジストロフィン欠損による病態の少なくとも一部を再現しているものと考えられる。一方、マウスに対し尾部懸垂により微小重力を負荷した場合に筋萎縮を生ずるが、懸垂を解除すると比較的速やかに回復が認められる。そこで、懸垂を行ったヒラメ筋をジストロフィン-糖蛋白質複合体を構成している分子について、免疫組織化学的に検討すると、神経型一酸化窒素合成酵素(nNOS)の発現が筋鞘から減少していることが判明した。nNOSはα1-シントロフィンを介して、細胞膜に局在し、ジストロフィン欠損下では膜から消失する。そこで、nNOS欠損マウスに対して尾部懸垂負荷を行ったところ、筋萎縮に対して抵抗性を示し、しかも回復期の骨格筋について検定したところ、nNOS欠損マウスでは、有効な回復が観察されなかった。このことから、nNOSが微小重力による筋萎縮及び、微小重力からの回復期の筋肥大の双方に関与することが明らかになった。微小重力の負荷から回復期にある骨格筋では筋再生の細胞源でもある筋衛星細胞-筋芽細胞の増殖が重要である。そこで、nNOS欠損マウスから初代骨格筋細胞培養系を立ち上げて筋芽細胞の増殖能を検定した所、対照に比べて低下しており、一方、筋の分化には異常がなかった。今後、nNOSと筋芽細胞の増殖能の分子機序について検討することが、筋ジストロフィーにおける筋再生機能の基盤を知る上で極めて重要である。
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Research Products
(6 results)
