2003 Fiscal Year Annual Research Report
甲状腺がんの発症分子機構の解明と分子標的治療の臨床応用
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15390295
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
山下 俊一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30200679)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中島 正洋 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 講師 (50284683)
大津留 晶 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教授 (00233198)
難波 裕幸 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (80237635)
高村 昇 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (30295068)
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| Keywords | 甲状腺がん / 分子機構 / BRAF / ret / PTC |
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| Research Abstract |
ヒストン脱アセチル化阻害剤を用いて、ヒト甲状腺がん細胞株における細胞増殖実験、アポトーシス実験、細胞周囲解析MAPKs、c-Ab1、p27、p21、p53などのウエスタンおよびリン酸化抗体を用いたブロッティング実験を行い、これらの細胞内情報伝達系の解明を推進する。
核マトリックス(ヒストン等)の脱アセチル化による染色体の局在の変化に伴う遺伝子発現調節の解析とルシフェラーゼアッセイ、ゲルシフト、フットプリンティング、アセチル化リジン抗体によるブロッティング法を用いて検討した。
甲状腺癌の癌遺伝子であるret/PTCは遺伝子再配列に対するアンチセンスやリポザイムでは効果塩基配列が限られている為、正常のret遺伝子発現抑制による副作用の危険性がある。RNAiベクターの改変を再配列部や変異部を特異的に認識し、強力に発現を抑制するように開発する。また1分子で数百倍のRNA分子を繰り返し切断することが可能で、強力なU6プロモーター系を用いるret/PTC1に対するRNAiの効果を証明し、その細胞毒性検討や効果判定を行う。BRAF遺伝子の突然変異が甲状腺癌で高頻度(約30%)にみられることを見いだした。BRAF遺伝子変異と甲状腺癌の組織型および病期との間の関連性について臨床データを基に検討し、BRAF遺伝子変異解析をおこなうことで診断及び予後予測に応用できるか評価した。その結果BRAF変異は、臨床病期と相関が見られ、JCEM、88、4393,2003に報告した。さらに、BRAF遺伝子変異の結果、細胞内MAPK経路が活性化された甲状腺腫瘍に対して分子標的治療として、BRAF変異がある腫瘍では、NF-kBの活性化がみられることより、甲状腺未分化癌に対するNF-kB阻害剤の効果をin vitroとin vivoで調べたところ有意な増殖抑制がみられ分子標的治療薬としての臨床使用が期待された。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] D.Starenki, et al.: "Inhibition of nuclear factor-kappaB cascade potentiates the effect of a combination treatment of anaplastic thyroid cancer cells"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 89. 410-418 (2004)
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[Publications] S.Meirmanov, et al.: "Correlation of cytoplasmic beta-catenin and cyclin D1 overexpression during thyroid carcinogensis around Semipalatinsk nuclear test site"Thyroid. 13. 537-545 (2003)
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[Publications] A.Podtcheko, et al.: "Effect of imatinib messylate (gleevee) on anaplastic thyroid carcinoma cell line"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 5044 (2003)
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[Publications] H.Namba, et al.: "Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 4393-4397 (2003)
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[Publications] V.Saenko, et al.: "Novel tumorigenic rearrangement, delta-rfp/ret, in a papillary thyroid carcinoma from externally irradiated patient"Mutation Research. 527. 81-90 (2003)
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[Publications] A.Podtcheko, et al.: "The selective tyrosin kinase inhibitor, ST1571, inhibits the growth of anaplastic thyroid cancer cells"J.Clin.Endocrinol.Metab.. 88. 1889-1896 (2003)
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[Publications] S.Yamashita: "International Congress Series 1258 ; Radiation and Humankind"Y.Shibata, S.Yamashita, M.Watanabe, M.Tomonaga, eds.. 308 (2003)
