膵発生・分化再生機構解析を軸とした膵癌治療の基盤的研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390395
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 土井 隆一郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (20301236)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 今村 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (00108995) ; 川口 義弥 京都大学, 医学研究科, 助手 (60359792) ; 藤本 康二 京都大学, 医学研究科, 助手 (70335280)
• Keywords: Pdx-1 / レチノイド / 膵発生 / 分化制御

Research Abstract

本研究では膵発生・分化機構に関わる分子を解明し,この分子が膵癌の発生,進展に関与しているかを検討し,膵癌の診断治療に有用な情報を得ようとした.マウス胎生期膵組織である膵原基をe9からe18の時期に分離調製し,分離した膵原基をコラーゲンIゲル,マトリゲル内で3次元培養することに成功した.この系を用い膵発生分化におけるレチノイン酸の意義を検討した.レチノイン酸の代謝関連分子であるレチノイン酸合成酵素RALDH 2がe11.5,e13.5の時期に膵原基mesenchymeのみに発現していること,レチノイン酸結合蛋白であるCRABP IIもmesenchymeのみに発現していること,レチノイン酸受容体の抑制作用があるCOUP-TF IIもmesenchymeに発現していることを明らかにした.このことからレチノイン酸がmesenchymal factorであり,その合成がmesenchymeで行われ,主にparacrineとして作用していると考えられた.一方膵原基3次元培養でレチノイン酸を外因性に投与すると,導管上皮細胞と内分泌細胞の増加と腺房細胞の減少が観察された.レチノイン酸外因性刺激で膵原基にはPdx-1の発現増強が観察された.また膵腺房の構造変化にはアポトーシスが関与していた.以上から,レチノイン酸が膵の発生・分化制御に重要であることがあきらかになった.

Research Products

• [Publications] Tulachan, S.S.: "All-trans retinoic acid induces differentiation of ducts and endocrine cells by mesenchymal/epithelial interactions in embryonic pancreas"Diabetes. 52・1. 76-84 (2003)
• [Publications] Hosotani, R.: "Expression of pancreatic duodenal hoemobox-1 in pancreatic islet neogenesis after surgical wrapping in rats"Surgery. 135・3. 297-306 (2004)
• [Publications] Koizumi, M.: "Increased PDX-1 expression is associated with outcome in patients with pancreatic cancer"Surgery. 134・2. 260-266 (2003)
• [Publications] Mori, T.: "CXCR4 antagonist inhibits stromal cell-derived factor 1 -induced migration and invasion of human pancreatic cancer"Molecular Cancer Therapeutics. 3・1. 29-37 (2004)
• [Publications] Higashi, T.: "Diagnosis of pancreatic cancer using fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography (FDG PET)-usefulness and limitations in "clinical reality""Annals of Nuclear Medicine. 17・4. 261-279 (2003)
• [Publications] Tsuji, S.: "Endogenous decoy receptor 3 blocks the growth inhibition signals mediated by Fas ligand in human pancreatic adenocarcinoma"International Journal of Cancer. 106・1. 17-25 (2003)
• [Publications] 土井隆一郎: "先端医療シリーズ25[肝・胆・膵疾患の最新医療] 局所進行膵癌に対する治療法選択(分担)"先端医療技術研究所,東京. 449 (2003)