口腔癌の浸潤・転移におけるCOX-2の関与と選択的阻害剤による抑制効果の検討

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15390630
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 浦出 雅裕 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70104883)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 橋谷 進 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (00330449) ; 西村 則彦 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (90330448) ; 櫻井 一成 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (30129118)
• Keywords: 口腔癌 / シクロオキシゲナーゼ(COX)-2 / 転移 / DNA-トポイソメラーゼIIα / 予後 / COX-2高発現KB細胞 / in vitro浸潤能 / シスプラチン感受性

Research Abstract

本研究は、1)臨床材料より得た口腔癌の浸潤先進部および転移巣におけるCOX-2の免疫組織化学的発現および遺伝子発現を検索する、2)口腔癌培養細胞にCOX-2遺伝子を導入し、培養系およびヌードマウス移植系を用いて浸潤能および転移能について検索する、3)浸潤・転移におけるCOX-2の関与を、シグナル伝達系、細胞接着分子、マトリックス・メタロプロテアーゼ発現から検索する、4)アンチセンスおよびCOX-2選択的阻害剤による浸潤・転移抑制効果を検討し、COX-2が口腔癌治療の分子標的になりうるか否かを明らかにすることを目的とする。平成15年度に得られた成果を以下に述べる。
1.頸部リンパ節転移を有する(LN+)あるいは有さない(LN-)口腔癌各80症例についてCOX-2発現を免疫組織化学的に検討した結果、LN-の口腔癌原発巣に比べ、LN+のもので有意にCOX-2発現が高く、転移巣ではさらに発現増強がみられた。また、腫瘍の大きさに比例してCOX-2発現が強くなる傾向を示した。
2.COX-2発現が上昇するにつれて、細胞増殖能の指標であるDNA-Topo II α発現も上昇した。
3.5年累積生存率は、LN+でCOX-2発現の高い症例ほど不良であった。
4.COX-2発現の低い口底癌由来のKB細胞にCOX-2cDNAを遺伝子導入し、COX-2高発現株を分離した。
5.COX-2高発現株は、親株に比べ、プロスタグランディンE2の産生能が高く、細胞増殖能およびin vitroでの浸潤能も高かった。さらに、抗癌剤のうち、シスプラチンに対して低感受性を示し、多剤耐性遺伝子(MRP)の発現増強が認められた。
6.COX-2高発現株をヌードマウス移植した場合、親株に比べ、高い腫瘍増殖能を示した。
1〜3については、第95回アメリカ癌学会年次集会(2004年3月、フロリダ)で、4,5については、第40回日本口腔組織培養学会(2003年11月、名古屋)で発表した。