ドーパミン/DARPP-32情報伝達におけるGABA_B受容体の役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15500272
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 福井 隆一 久留米大学, 医学部, 助手 (00309791)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 外角 直樹 久留米大学, 医学部, 助手 (60368884) ; 西 昭徳 久留米大学, 医学部, 講師 (50228144)
• Keywords: 線条体 / ドーパミン / GABA_B受容体 / 細胞内情報伝達系 / DARPP-32 / リン酸化

Research Abstract

線条体には、ドーパミン関連蛋白であるDARPP-32が選択的に発現している。DARPP-32は、Thf34残基がPKAによりリン酸化されるとPP-1抑制蛋白として作用し、PP-1基質のリン酸化レベルを調節することで線条体神経機能を調節している。また、DARPP-32神経型サイクリン依存性キナーゼ(Cdk5)によってThr75残基がリン酸化されるとPKA抑制蛋白として作用し、ドーパミン作用を増幅することが知られている。多くの神経伝達物質の作用はDARPP-32リン酸化を介して統合されるため、DARPP-32は線条体での情報統合機構および細胞内情報伝達系の解析モデルとして優れている。本研究の目的は、線条体において、GABA_B受容体を介したドーパミン/DARPP-32情報伝達調節機構を明らかにすることである。GABA_B受容体活性化によるDARPP-32リン酸化を解析すると同時に抗精神病薬と類似作用を持つニューロテンシンによるドーパミンD1受容体/cAMP/PKA/DARPP-32/PP-1カスケード活性化に対するGABA_B受容体の役割を解析し、GABA_B受容体情報とドーパミン情報が統合される分子メカニズムの解明を目指している。DARPP-32リン酸化調節作用の検討では、GABA_B受容体アゴニストであるbacrofenは、DARPP-32 Thr34残基リン酸化を促進したが、他のDARPP-32リン酸化サイト(Thr75、Ser102、Ser137)のリン酸化レベルには影響しなかった。現在、DARPP-32 Thr34残基リン酸化促進メカニズムを検討中である。

Research Products

• [Publications] Nishi A: "Metabotropic mGlu5 receptors regulate adenosine A_<2A> receptor signaling"Proc Natl Acad Sci USA. 100. 1322-1327 (2003)
• [Publications] Matsuyama S: "Regulation of DARPP-32 Thr75 phosphorylation by neurotensin in neostriatal neurons : involvement of glutamate signalling"Eur J Neurosci. 18. 1247-1253 (2003)
• [Publications] Fukui R: "Effect of methylphenidate on dopamine/DARPP signalling in adult, but not young, mice"J Neurochem. 87. 1391-1401 (2003)
• [Publications] 西 昭徳: "快と不快とドーパミン"脳の科学. 25. 257-264 (2003)
• [Publications] 笹 征史: "ドパミンによる運動精神機能調節:新たな研究への展開"日本薬理学会雑誌. 122. 215-225 (2003)