成人T細胞白血病(ATL)治療薬効果検定のためのマウスモデルの開発

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15500300
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 大杉 剛生 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教授 (00211102)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浦野 徹 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90101899) ; 渡邊 俊樹 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (30182934) ; 山口 一成 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (20128325)
• Keywords: HTLV-1 / ATL / mice / SCID mice / animal model

Research Abstract

成人T細胞白血病(adult T-cell leukemia:ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルス(Human T-cell leukemia virus type I:HTLV-I)によって引き起こされる。ATL細胞では多くの遺伝子発現に関与する転写因子、NF-kBが活性化しており、この活性化が癌化に関与していると考えられるようになってきた。そのため新しい抗ATL剤の概念としてNF-kBを抑制する薬剤が治療薬として期待されている。in vitroではその効果が報告されはじめてきたが、in vivoにおいてはその効果検定のためのマウスモテルが望まれており、その開発を意図した。
1.SCIDマウスの実験系
5-11週齢のNK活性を低下させたマウスに従来増殖されないとされてきた細胞株(MT-2)を腹腔内投与したところ、5週齢のマウスで肉眼的腫瘍を形成し、80%のマウスが死亡した。一方、7週齢以上のマウスでは腫瘍の形成および死亡も激減した。また、MT-2細胞と同様にウイルス抗原およびHTLV-I Taxを発現する細胞株、HUT102も肉眼的腫瘍の形成、40%のマウスの死亡が観察された。以上のことからMT-2およびHUT102細胞を用いたSCIDマウスの系が治療薬の効果検定に使用できると考えられた。
2.HTLV-I Tax遺伝子導入マウスの実験系
我々はすでにT細胞特異的にHTLV-I Taxを発現するトランスジェニックマウスを開発した(平成12-14年度科学研究費)。これらは2系統あり、1つは胸腺特異的にTaxを発現する系(proximal)と末梢T細胞に特異的に発現する系(distal)である。この2系統のうちdistalに白血球数が通常のマウスの2ないし3倍に増加している群を見い出した。これら増殖はリンパ球であった。しかし、臨床的には健康であり現在経過観察中である。

Research Products

• [Publications] 大杉剛生: "重症複合免疫不全(SCID)マウスを用いた成人T細胞白血病(ATL)モデル作製における加齢の影響"九州実験動物雑誌. 19. 25-29 (2003)
• [Publications] Ohsugi, T.et al.: "Rapid tumor death model for evaluation of new therapeutic agents for Adult T-cell Leukemia"Laboratory Investigation. 84. 263-266 (2004)
• [Publications] Ohsugi, T.et al.: "Construction of a Full-length Human T cell Leukemia Virus Type I(HTLV-I)Genome from MT-2 Cells Containing Multiple Defective Proviruses using Overlapping PCR"Analytical Biochemistry. in press.