2004 Fiscal Year Annual Research Report
運動による骨格筋インスリン感受性亢進におけるAMPキナーゼの意義の検証
| Project/Area Number |
15500441
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
林 達也 京都大学, 大学院・人間・環境学研究科, 助教授 (00314211)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伏木 亨 京都大学, 大学院・農学研究科, 教授 (20135544)
|
|---|
| Keywords | 骨格筋 / 運動 / インスリン感受性 / AMPキナーゼ / 筋収縮 / シグナル伝達 / 糖代謝 / トレーニング |
|---|
| Research Abstract |
本研究の目的は5'AMP-activated protein kinase(AMPK)が運動によるインスリン感受性亢進に関与するシグナル伝達分子であることを明らかにすることである。具体的な手法として、マウス下肢骨格筋(前頚骨筋)にプラスミド局所注射法によってAMPKαサブユニット、あるいはその変異体遺伝子を導入し、後天的に骨格筋AMPK活性を亢進あるいは抑制することによって運動によるインスリン感受性亢進がどのように変化を受けるかを検討するものである。これまでにAMPKα2活性の選択的増強筋、α1活性の選択的増強筋、AMPK活性を抑制した筋の作成を試みてきたが、対象骨格筋における十分な酵素活性の亢進あるいは抑制が得られなかった。この原因としてαアイソフォームを単独発現する手法では、細胞内で合成されたαサブユニットの代謝が速いため、結果的に目的蛋白の過剰発現が得られないことが明らかとなった。こうして現在ではβ・γサブユニットとの共発現によるαサブユニットの安定化を目指して引き続き検討を重ねている。一方、AMPK活性を亢進させる薬剤を用いた薬理学的検討で、AMPKが骨格筋の糖輸送担体GLUT4の増加を介してインスリン感受性を亢進させるメカニズムの存在を確認した。さらに、αサブユニットが、運動時間や運動強度によってアイソフォーム別に異なった調節を受けるメカニズムを検討し、α2アイソフォームが細胞内のエネルギー状態の低下に伴って活性化を受けること、α1アイソフォームはエネルギー状態の変化のみならず、細胞内に惹起される酸化ストレスに反応して活性化すること、酸化ストレスによるα1活性化の生理作用として、インスリン非依存性糖輸送活性化や脂肪酸酸化の亢進に関与している可能性を明らかにした。
|
