筋肉衰退の抑制効果を持つペプチドミミックの設計・合成と活性評価

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15510177
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 根本 尚夫 徳島大学, 薬学部, 助教授 (30208293)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 二川 健 徳島大学, 医学部, 助教授 (20263824) ; 渋谷 雅之 徳島大学, 薬学部, 教授 (40027066)
• Keywords: ペプチドミミック / MAC反応剤 / アシルアニオン等価体 / 筋肉衰退抑制 / ユビキチン

Research Abstract

筋肉衰退抑制効果が認められたジペプチド。そのミミックとして、実際に研究代表者が独自開発した鍵化合物(MAC反応剤)を用いて代表者と分担者(渋谷)と共同で5種類の化合物(1サンプルで100〜200ミリグラム。Ala-Lys, Ala-Val, Lys-Lys, Lys-Val, Val-Valの各ミミック)の合成を達成した。用いるアミノ酸原料の種類に依存せず、すべてが反応の最適化を十分に行わない段階でさえ50%〜70%の収率で得られた。特にVal-Valミミックは、立体障害の大きなアミノ酸同士の組み合わせであるが、十分に良好な収率が得られた事より、この鍵反応の効率良さと広い汎用性が示せたと考えている。得られたサンプルは活性評価試験のために分担者(二川)に供出した。活性評価は現在進行中である。
この間に、MAC反応剤を高効率に合成する新規合成法に取り組み、短段階合成法を達成した。従来は7段階以上で7〜10日間を要したが、これを3段階で数時間に効率アップした。この手法は段階と時間を節約できるようになった以外に、高価な縮合剤を用いる段階がなくなったために、総コストも大幅に節約できた。またかつての反応経路では強塩基性な条件を要する反応段階があったため、アシル基を有する誘導体の合成は不可能であったが、新製造法ではその段階が無くなったことより、MAC反応剤のバリエーションを広げるアシル基(具体的にはアセチル・ベンゾイル・ウンデカニル基)の誘導体を初めて合成することに成功した。また得られたペプチドミミックの2級アルコール部分のRS配置の混合物を分離することを視野に入れた研究として、2級アルコールの光学分割剤に関しても研究を行った。

Research Products

• [Publications] Nemoto Hisao, Tsutsumi Hiroe, Yazawa Satomi, Peng Xian, Zhong Weihui, Xie Iun, Miyoshi Norikazu, Suzuki Ichiro, Shibuya Masayuki: "Highly efficient chiral resolution and determination of absolute configuration of 2-alkanols by using a cyclopenta [b] furan derivative"Tetrahedron Lett.. 45・6. 1667-1670 (2004)
• [Publications] 根本尚夫: "MAC反応剤-簡便な1炭素増炭型3成分連結反応-"有機合成化学協会誌. 62巻・4月号. 347-354 (2004)
• [Publications] Hisao Nemoto, Xinming Li, Rujian Ma, Ichiro Suzuki, Maasyuki Shibuya: "A three-step preparation of MAC reagents from malononitrile"Tetrahedron Lett.. 44・1. 73-75 (2003)