2003 Fiscal Year Annual Research Report

ケミカルリゲーションを用いるHTLV-Iプロテアーゼ誘導体の合成研究

Research Project

Project/Area Number	15590030
Research Institution	Kyoto Pharmaceutical University
Principal Investigator	木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)
Keywords	ケミカルリゲーション / プロテアーゼ / 固相ペプチド合成 / HTLV / HAM / ATL
Research Abstract	HTLV-Iはエイズの原因ウイルスであるHIVとよく似たレトロウイルスで,ヒト成人白血病(ATL)やHTLV-I脊髄症(HAM)を引き起こす病原ウイルスである.HTLV-IはHIVの場合と同じようにウイルス固有のアスパルティックプロテアーゼを有しており,その阻害剤は大いに上記疾病の治療薬として期待出来る.本計画では完全な化学的手法によりHTLV-Iプロテアーゼ誘導体を合成し,阻害剤の開発に役立てることを目的とし,HIVプロテアーゼの合成に成功したチオールとアルキルハライドの反応によりスルフィド結合を得るケミカルリゲーション法を用いて,HTLV-Iプロテアーゼ誘導体の合成を行った. 1)メルカプトアミドペプチド固相合成用樹脂担体の開発従来の固相ペプチド合成法が適用できるメルカプトアミドペプチド合成用樹脂担体をデザインした.樹脂担体との結合部には酸に安定でチオールで切断できるジスルフィド結合を使用したところ良好な結果を得た. 2)セグメントペプチドの合成上記担体を使用して,メルカプトアミドペプチドをFmoc型固相合成にて合成した.また常法にてブロモアセチルペプチドも合成した. 3)ケミカルリゲーションによるHIVプロテアーゼ誘導体の合成 2)で合成したペプチドセグメントを反応し,HPLCにてその進行状況を確認し,得られた大分子ペプチドをHPLCおよびゲル濾過クロマトグラフィーにて精製し,単一の目的物を得た.

Research Products

(6 results)

All Other

All Publications (6 results)

[Publications] Y.Hamada, H.Matsumoto, T.Kimura, Y.Hayashi, Y.Kiso: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor."Biorg.Med.Chem.Lett.. 13(16). 2727-2730 (2003)
[Publications] A.Nezami, T.Kimura, K.Hidaka, A.Kiso, J.Liu, Y.Kiso, E.Freire, et al.: "High affinity inhibition of a family of Plasmodium falciparum proteases by a designed adaptive inhibitor"Biochemistry. 42(28). 8459-8464 (2003)
[Publications] Y.Sohma, Y.Hayashi, T.Ito, H.Matsumoto, T.Kimura, Y.Kiso: "Development of water-soluble prodrugs of the HIV-1 protease inhibitor KNI-727"J.Med.Chem.. 46(19). 4124-4135 (2003)
[Publications] D.Shuto, S.Kasai, T.Kimura, P.Liu, K.Hidaka, T.Hamada, et al.: "KMI-008, a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides"Biorg.Med.Chem.Lett.. 13(24). 4273-4276 (2003)
[Publications] Y.Hamada, H.Matsumoto, S.Yamaguchi, T.Kimura, Y.Hayashi, et al.: "Water-soluble prodrugs of dipeptide HIV protease inhibitors based on O-N intramolelcular acyl migration : design, synthesis and kinetic study"Biorg.Med.Chem.. 12(1). 159-170 (2004)
[Publications] T.Kimura, D.Shuto, S.Kasai, P.Liu, K.Hidaka, T.Hamada, Y.Hayashi, et al.: "KMI-358 and KMI-370, highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine"Biorg.Med.Chem.Lett.. 14(6). 1527-1531 (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

ケミカルリゲーションを用いるHTLV-Iプロテアーゼ誘導体の合成研究

Principal Investigator

木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)

Research Products

[Publications] Y.Hamada, H.Matsumoto, T.Kimura, Y.Hayashi, Y.Kiso: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor."Biorg.Med.Chem.Lett.. 13(16). 2727-2730 (2003)

[Publications] A.Nezami, T.Kimura, K.Hidaka, A.Kiso, J.Liu, Y.Kiso, E.Freire, et al.: "High affinity inhibition of a family of Plasmodium falciparum proteases by a designed adaptive inhibitor"Biochemistry. 42(28). 8459-8464 (2003)

[Publications] Y.Sohma, Y.Hayashi, T.Ito, H.Matsumoto, T.Kimura, Y.Kiso: "Development of water-soluble prodrugs of the HIV-1 protease inhibitor KNI-727"J.Med.Chem.. 46(19). 4124-4135 (2003)

[Publications] D.Shuto, S.Kasai, T.Kimura, P.Liu, K.Hidaka, T.Hamada, et al.: "KMI-008, a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides"Biorg.Med.Chem.Lett.. 13(24). 4273-4276 (2003)

[Publications] Y.Hamada, H.Matsumoto, S.Yamaguchi, T.Kimura, Y.Hayashi, et al.: "Water-soluble prodrugs of dipeptide HIV protease inhibitors based on O-N intramolelcular acyl migration : design, synthesis and kinetic study"Biorg.Med.Chem.. 12(1). 159-170 (2004)

[Publications] T.Kimura, D.Shuto, S.Kasai, P.Liu, K.Hidaka, T.Hamada, Y.Hayashi, et al.: "KMI-358 and KMI-370, highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine"Biorg.Med.Chem.Lett.. 14(6). 1527-1531 (2004)

木村徹京都薬科大学, 薬学部, 助手 (70204980)